новости

Кахексия — системное заболевание, характеризующееся потерей веса, атрофией мышечной и жировой ткани и системным воспалением. Кахексия — одно из основных осложнений и причин смерти онкологических больных. По оценкам, частота кахексии у онкологических больных может достигать 25–70%, и ежегодно ею страдают около 9 миллионов человек во всем мире, 80% из которых, как ожидается, умрут в течение года после постановки диагноза. Кроме того, кахексия значительно ухудшает качество жизни пациентов (КЖ) и усугубляет токсические эффекты, связанные с лечением.

Эффективное лечение кахексии имеет большое значение для улучшения качества жизни и прогноза онкологических больных. Однако, несмотря на определённый прогресс в изучении патофизиологических механизмов кахексии, многие препараты, разработанные на основе возможных механизмов, эффективны лишь частично или неэффективны. В настоящее время не существует эффективного метода лечения, одобренного Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).

Кахексия (синдром истощения) очень распространена у пациентов со многими видами рака, часто приводя к потере веса, мышечной атрофии, снижению качества жизни, нарушению функций и сокращению выживаемости. Согласно международным стандартам, этот многофакторный синдром определяется как индекс массы тела (ИМТ, ​​вес [кг], деленный на рост [м] в квадрате) менее 20 или, у пациентов с саркопенией, потеря веса более чем на 5% за шесть месяцев или потеря веса более чем на 2%. В настоящее время в США и Европе не одобрены препараты, предназначенные специально для лечения раковой кахексии, что ограничивает возможности лечения.
Недавние руководства, рекомендующие низкие дозы оланзапина для улучшения аппетита и веса у пациентов с запущенным раком, в значительной степени основаны на результатах одноцентрового исследования. Кроме того, кратковременное применение аналогов прогестерона или глюкокортикоидов может дать ограниченную пользу, но существует риск неблагоприятных побочных эффектов (таких как применение прогестерона, связанное с тромбоэмболическими осложнениями). Клинические испытания других препаратов не смогли продемонстрировать эффективность, достаточную для получения разрешения регулирующих органов. Хотя анаморин (пероральная версия рилизинг-пептидов гормона роста) был одобрен в Японии для лечения раковой кахексии, препарат лишь в некоторой степени увеличивал состав тела, не улучшал силу хвата и в конечном итоге не был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Существует острая необходимость в безопасных, эффективных и целенаправленных методах лечения раковой кахексии.
Фактор дифференцировки роста 15 (GDF-15) – это стресс-индуцированный цитокин, который связывается с альфа-подобным белком семейства рецепторов нейротрофических факторов глиального происхождения (GFRAL) в задних отделах мозга. Путь GDF-15-GFRAL был идентифицирован как основной регулятор анорексии и регуляции веса, а также играет роль в патогенезе кахексии. В животных моделях GDF-15 может вызывать кахексию, а ингибирование GDF-15 может облегчить этот симптом. Кроме того, повышенный уровень GDF-15 у онкологических пациентов связан со снижением массы тела и скелетной мышечной массы, снижением силы и сокращением продолжительности жизни, что подчёркивает ценность GDF-15 как потенциальной терапевтической мишени.
Понсегромаб (PF-06946860) – это высокоселективное гуманизированное моноклональное антитело, способное связываться с циркулирующим GDF-15, тем самым ингибируя его взаимодействие с рецептором GFRAL. В небольшом открытом исследовании фазы 1b 10 пациентов с раковой кахексией и повышенным уровнем циркулирующего GDF-15 получали лечение понсегромабом. У них наблюдалось улучшение веса, аппетита и физической активности, при этом уровень GDF-15 в сыворотке крови снижался, а побочные эффекты были низкими. Исходя из этого, мы провели клиническое исследование фазы 2 для оценки безопасности и эффективности понсегромаба у пациентов с раковой кахексией и повышенным уровнем циркулирующего GDF-15 по сравнению с плацебо, чтобы проверить гипотезу о том, что GDF-15 является основным патогенетическим фактором заболевания.
В исследование были включены взрослые пациенты с кахексией, связанной с раком (немелкоклеточный рак легких, рак поджелудочной железы или колоректальный рак), с уровнем GDF-15 в сыворотке крови не менее 1500 пг/мл, оценкой физического состояния по шкале Восточного консорциума по опухолям (ECOG) ≤3 и ожидаемой продолжительностью жизни не менее 4 месяцев.
Включенные в исследование пациенты были рандомизированы для получения 3 доз понсегромаба 100 мг, 200 мг или 400 мг, или плацебо, подкожно каждые 4 недели в соотношении 1:1:1. Первичной конечной точкой было изменение массы тела относительно исходного уровня через 12 недель. Ключевой вторичной конечной точкой было изменение по сравнению с исходным уровнем балла по шкале анорексии-кахексии (FAACT-ACS), оценки терапевтической функции при анорексии-кахексии. Другие вторичные конечные точки включали баллы дневника симптомов кахексии, ассоциированной с раком, исходные изменения физической активности и конечные точки походки, измеренные с помощью носимых цифровых медицинских устройств. Требования к минимальному времени ношения указываются заранее. Оценка безопасности включала количество нежелательных явлений во время лечения, результаты лабораторных исследований, жизненно важные показатели и электрокардиограммы. Исследовательские конечные точки включали базовые изменения индекса поясничных скелетных мышц (площадь скелетных мышц, деленная на квадрат роста), связанные с системными скелетными мышцами.

В общей сложности 187 пациентов были рандомизированы в группы, получавшие понсегромаб в дозе 100 мг (46 пациентов), 200 мг (46 пациентов), 400 мг (50 пациентов) или плацебо (45 пациентов). У 74 пациентов (40%) был диагностирован немелкоклеточный рак лёгкого, у 59 пациентов (32%) — рак поджелудочной железы и у 54 пациентов (29%) — колоректальный рак.
Разница между группами 100 мг, 200 мг и 400 мг и плацебо составила 1,22 кг, 1,92 кг и 2,81 кг соответственно.

На рисунке показана первичная конечная точка (изменение массы тела от исходного значения за 12 недель) у пациентов с раковой кахексией в группах понсегромаба и плацебо. После корректировки на конкурирующий риск смерти и другие сопутствующие события, такие как прерывание лечения, первичная конечная точка была проанализирована с помощью стратифицированной модели Emax с использованием результатов байесовского совместного продольного анализа за 12 недель (слева). Первичные конечные точки также анализировались аналогичным образом с использованием предполагаемых целевых значений для фактического лечения, где наблюдения после всех сопутствующих событий были усечены (справа). Доверительные интервалы (указаны в статье)

Влияние понсегромаба в дозе 400 мг на массу тела было одинаковым во всех основных подгруппах, включая тип рака, квартиль уровня GDF-15 в сыворотке, воздействие химиотерапии на основе препаратов платины, ИМТ и исходное системное воспаление. Изменение массы тела соответствовало ингибированию GDF-15 через 12 недель.

Выбор ключевых подгрупп был основан на апостериорном байесовском совместном продольном анализе, проведенном после корректировки на конкурентный риск смерти, основанный на предполагаемой цели стратегии лечения. Доверительные интервалы не следует использовать в качестве замены проверки гипотез без множественных корректировок. ИМТ представляет собой индекс массы тела, СРБ – С-реактивный белок, а ГДФ-15 – фактор дифференцировки роста 15.
На исходном уровне у большей доли пациентов в группе понсегромаба 200 мг не наблюдалось снижения аппетита. По сравнению с плацебо, у пациентов в группах понсегромаба 100 мг и 400 мг через 12 недель наблюдалось улучшение аппетита по сравнению с исходным уровнем, а также повышение баллов по шкале FAACT-ACS до 4,12 и 4,5077 соответственно. Значимой разницы в баллах по шкале FAACT-ACS между группами 200 мг и плацебо не наблюдалось.
В связи с заранее определенными требованиями к времени ношения и проблемами с устройством, 59 и 68 пациентов соответственно предоставили данные об изменении показателей физической активности и походки по сравнению с исходным уровнем. Среди этих пациентов, по сравнению с группой плацебо, у пациентов в группе 400 мг наблюдалось повышение общей активности через 12 недель, включая увеличение на 72 минуты физической активности в день, не связанной с сидячим образом жизни. Кроме того, в группе 400 мг также наблюдалось увеличение индекса поясничных скелетных мышц на 12-й неделе.
Частота нежелательных явлений составила 70% в группе понсегромаба по сравнению с 80% в группе плацебо и наблюдалась у 90% пациентов, одновременно получавших системную противоопухолевую терапию. Частота тошноты и рвоты была ниже в группе понсегромаба.