В настоящее время неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) стала основной причиной хронических заболеваний печени в Китае и даже в мире. Спектр заболеваний включает простой гепатостеатогепатит, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и связанные с ними цирроз и рак печени. НАСГ характеризуется избыточным накоплением жира в гепатоцитах и вызванным им повреждением клеток и воспалением, с фиброзом печени или без него. Тяжесть фиброза печени у пациентов с НАСГ тесно связана с неблагоприятным прогнозом для печени (цирроз и его осложнения, гепатоцеллюлярная карцинома), сердечно-сосудистыми заболеваниями, внепеченочными злокачественными новообразованиями и смертью от всех причин. НАСГ может отрицательно влиять на качество жизни пациентов; однако ни один из препаратов или методов лечения не одобрен для лечения НАСГ.
Недавнее исследование (ENLIVEN), опубликованное в журнале New England Journal of Medicine (NEJM), показало, что пегозафермин улучшил как фиброз печени, так и воспаление печени у пациентов с НАЖБП без цирроза, у которых по результатам биопсии был подтвержден диагноз.
В многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы 2b, проведенном профессором Рохитом Лумбой и его клинической командой в Медицинской школе Калифорнийского университета в Сан-Диего, в период с 28 сентября 2021 года по 15 августа 2022 года было включено 222 пациента с НАЖБП стадии F2-3, подтвержденной биопсией. Пациенты были рандомизированы в группы, получающие пегозафермин (подкожные инъекции, 15 мг или 30 мг один раз в неделю, или 44 мг один раз в 2 недели) или плацебо (один раз в неделю или один раз в 2 недели). Первичными конечными точками были улучшение фиброза ≥ стадии 1 и отсутствие прогрессирования НАЖБП. НАЖБП разрешился без прогрессирования фиброза. В исследовании также была проведена оценка безопасности.
После 24 недель лечения доля пациентов с улучшением фиброза ≥ стадии 1 и без ухудшения НАЖБП, а также доля пациентов с регрессом НАЖБП и без ухудшения фиброза были значительно выше в трех группах доз пегозафермина, чем в группе плацебо, с более выраженными различиями у пациентов, получавших 44 мг один раз в две недели или 30 мг один раз в неделю. С точки зрения безопасности пегозафермин был аналогичен плацебо. Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с лечением пегозафермином, были тошнота, диарея и эритема в месте инъекции. В этом исследовании фазы 2b предварительные результаты свидетельствуют о том, что лечение пегозафермином улучшает фиброз печени.
Пегозафермин, использованный в данном исследовании, представляет собой длительно действующий гликолированный аналог фактора роста фибробластов 21 человека (FGF21). FGF21 – эндогенный метаболический гормон, секретируемый печенью и играющий роль в регуляции обмена липидов и глюкозы. Предыдущие исследования показали, что FGF21 оказывает терапевтическое действие на пациентов с НАЖБП, повышая чувствительность печени к инсулину, стимулируя окисление жирных кислот и ингибируя липогенез. Однако короткий период полувыведения природного FGF21 (около 2 часов) ограничивает его применение в клинической терапии НАЖБП. Пегозафермин использует технологию гликозилированного пегилирования для увеличения периода полувыведения природного FGF21 и оптимизации его биологической активности.
Помимо положительных результатов этого клинического исследования фазы 2b, другое недавнее исследование, опубликованное в журнале Nature Medicine (ENTRIGUE), показало, что пегозафермин также значительно снижает уровень триглицеридов, не-ЛПВП-холестерина, аполипопротеина B и гепатостеатоза у пациентов с тяжелой гипертриглицеридемией, что может оказывать положительное влияние на снижение риска сердечно-сосудистых событий у пациентов с НАЖБП.
Эти исследования предполагают, что пегозафермин, как эндогенный метаболический гормон, может обеспечить множество метаболических преимуществ для пациентов с НАЖБП, особенно с учётом того, что в будущем НАЖБП может быть переименован в метаболически ассоциированную жировую болезнь печени. Эти результаты делают его весьма важным потенциальным препаратом для лечения НАЖБП. В то же время, эти положительные результаты исследований будут способствовать переходу пегозафермина в третью фазу клинических исследований.
Хотя как при двухнедельной терапии пегозафермином в дозе 44 мг, так и при еженедельной терапии 30 мг пегозафермина была достигнута гистологическая первичная конечная точка исследования, продолжительность лечения в данном исследовании составила всего 24 недели, а уровень соблюдения режима лечения в группе плацебо составил всего 7%, что значительно ниже результатов предыдущих клинических исследований продолжительностью 48 недель. Сохраняются ли различия и безопасность? Учитывая гетерогенность НАЖБП, в будущем необходимы более крупные многоцентровые международные клинические исследования для включения более широких групп пациентов и увеличения продолжительности лечения для более точной оценки эффективности и безопасности препарата.
Время публикации: 16 сентября 2023 г.