Для женщин репродуктивного возраста, страдающих эпилепсией, безопасность противосудорожных препаратов критически важна как для них самих, так и для их потомства, поскольку во время беременности и грудного вскармливания им часто требуется принимать лекарства для снижения интенсивности судорог. Вызывает опасения, влияет ли противосудорожная терапия матери во время беременности на развитие органов плода. Исследования, проведенные ранее, показали, что среди традиционных противосудорожных препаратов вальпроевая кислота, фенобарбитал и карбамазепин могут представлять тератогенный риск. Среди новых противосудорожных препаратов ламотриджин считается относительно безопасным для плода, в то время как топирамат может повышать риск развития расщелины губы и неба у плода.
Несколько исследований нейроразвития показали связь между приёмом вальпроевой кислоты матерью во время беременности и снижением когнитивных функций, аутизмом и синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) у потомства. Однако достоверных данных о связи между приёмом топирамата матерью во время беременности и нейроразвитием потомства по-прежнему недостаточно. К счастью, новое исследование, опубликованное на прошлой неделе в журнале New England Journal of Medicine (NEJM), предоставляет нам ещё больше доказательств.
В реальном мире крупномасштабные рандомизированные контролируемые исследования невозможны у беременных женщин с эпилепсией, которым необходимы противосудорожные препараты, для исследования безопасности этих препаратов. В результате регистры беременности, когортные исследования и исследования случай-контроль стали более распространенными методами исследования. С методологической точки зрения это исследование является одним из высококачественных исследований, которые могут быть реализованы в настоящее время. Его основные моменты заключаются в следующем: принят метод популяционного когортного исследования с большой выборкой. Хотя дизайн ретроспективный, данные получены из двух крупных национальных баз данных систем Medicaid и Medicare США, которые были включены ранее, поэтому надежность данных высока; медианное время наблюдения составило 2 года, что в основном соответствовало времени, необходимому для диагностики аутизма, и почти 10% (всего более 400 000 случаев) наблюдались в течение более 8 лет.
В исследовании приняли участие более 4 миллионов беременных женщин, соответствующих критериям отбора, у 28 952 из которых была диагностирована эпилепсия. Женщины были сгруппированы в зависимости от того, принимали ли они противоэпилептические препараты или другие противоэпилептические препараты после 19 недель беременности (стадии, когда синапсы продолжают формироваться). Топирамат входил в группу, подвергавшуюся воздействию, вальпроевая кислота – в группу положительного контроля, а ламотриджин – в группу отрицательного контроля. В группу контроля, не подвергавшуюся воздействию, вошли все беременные женщины, не принимавшие противосудорожные препараты в течение 90 дней до последней менструации и до родов (включая неактивную или нелеченную эпилепсию).
Результаты показали, что предполагаемая кумулятивная заболеваемость аутизмом к 8 годам составила 1,89% среди всего потомства, не подвергавшегося воздействию противоэпилептических препаратов. Среди детей, рожденных от матерей, страдающих эпилепсией, кумулятивная заболеваемость аутизмом составила 4,21% (95% ДИ: 3,27–5,16) у детей, не подвергавшихся воздействию противоэпилептических препаратов. Кумулятивная заболеваемость аутизмом у детей, подвергавшихся воздействию топирамата, вальпроата или ламотриджина, составила 6,15% (95% ДИ: 2,98–9,13), 10,51% (95% ДИ: 6,78–14,24) и 4,08% (95% ДИ: 2,75–5,41) соответственно.
По сравнению с плодами, не подвергавшимися воздействию противосудорожных препаратов, риск аутизма, скорректированный по шкале предрасположенности, составил: 0,96 (95% ДИ, 0,56–1,65) в группе, получавшей топирамат, 2,67 (95% ДИ, 1,69–4,20) в группе, получавшей вальпроевую кислоту, и 1,00 (95% ДИ, 0,69–1,46) в группе, получавшей ламотриджин. При анализе подгрупп авторы пришли к аналогичным выводам, основанным на том, получали ли пациентки монотерапию, дозировке лекарственной терапии и наличии сопутствующего лекарственного воздействия на ранних сроках беременности.
Результаты показали, что у потомства беременных женщин с эпилепсией риск развития аутизма был выше (4,21%). Ни топирамат, ни ламотриджин не повышали риск развития аутизма у потомства матерей, принимавших противосудорожные препараты во время беременности. Однако при приеме вальпроевой кислоты во время беременности наблюдалось дозозависимое повышение риска развития аутизма у потомства. Хотя исследование было сосредоточено только на частоте развития аутизма у потомства беременных женщин, принимавших противосудорожные препараты, и не охватывало другие распространенные нарушения нейроразвития, такие как снижение когнитивных функций у потомства и СДВГ, оно все же отражает относительно слабую нейротоксичность топирамата для потомства по сравнению с вальпроатом.
Топирамат, как правило, не считается подходящей заменой вальпроата натрия во время беременности, поскольку он может увеличить риск расщелины губы и неба, а также задержка внутриутробного развития. Кроме того, существуют исследования, предполагающие, что топирамат может повышать риск нарушений нейроразвития у потомства. Однако исследование NEJM показывает, что если рассматривать только влияние на нейроразвитие потомства, то для беременных женщин, которым необходимо использовать вальпроат для лечения эпилептических припадков, необходимо увеличить риск нарушений нейроразвития у потомства. Топирамат может использоваться в качестве альтернативного лекарственного средства. Следует отметить, что доля азиатов и жителей других тихоокеанских островов во всей когорте очень мала и составляет всего 1% от всей когорты, и могут существовать расовые различия в побочных реакциях на противосудорожные препараты. Поэтому вопрос о том, могут ли результаты данного исследования быть напрямую распространены на азиатов (включая китайцев), должен быть подтвержден результатами дополнительных исследований среди азиатов в будущем.
Время публикации: 30 марта 2024 г.