новости

Немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ) составляет около 80–85% от общего числа случаев рака лёгкого, и хирургическая резекция является наиболее эффективным методом радикального лечения раннего НМРЛ. Однако, учитывая, что после периоперационной химиотерапии удалось снизить частоту рецидивов всего на 15%, а 5-летняя выживаемость улучшилась на 5%, существует огромная неудовлетворённая клиническая потребность.

Периоперационная иммунотерапия при НМРЛ является новым горячим направлением исследований в последние годы, и результаты ряда рандомизированных контролируемых исследований фазы 3 подтвердили важную позицию периоперационной иммунотерапии.

Иммунотерапия для пациентов с операбельным немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) на ранней стадии достигла значительного прогресса в последние годы, и эта стратегия лечения не только увеличивает выживаемость пациентов, но и улучшает качество жизни, являясь эффективным дополнением к традиционному хирургическому лечению.

В зависимости от времени проведения иммунотерапии различают три основные схемы лечения операбельного НМРЛ ранней стадии:

1. Только неоадъювантная иммунотерапия: Иммунотерапия проводится перед операцией для уменьшения размера опухоли и снижения риска рецидива. Исследование CheckMate 816 [1] показало, что иммунотерапия в сочетании с химиотерапией значительно улучшает безрецидивную выживаемость (БСВ) в неоадъювантной фазе по сравнению с применением только химиотерапии. Кроме того, неоадъювантная иммунотерапия может также снижать частоту рецидивов, одновременно повышая частоту полного патологического ответа (pCR) у пациентов, тем самым снижая вероятность послеоперационного рецидива.
2. Периоперационная иммунотерапия (неоадъювантная + адъювантная): в этом режиме иммунотерапия назначается до и после операции, чтобы максимизировать ее противоопухолевый эффект и дополнительно удалить минимальные остаточные поражения после операции. Основная цель этой модели лечения - улучшить долгосрочную выживаемость и показатели излечения онкологических пациентов путем комбинирования иммунотерапии на неоадъювантной (предоперационной) и адъювантной (послеоперационной) стадиях. Keykeynote 671 является представителем этой модели [2]. Будучи единственным рандомизированным контролируемым исследованием (РКИ) с положительными конечными точками EFS и OS, оно оценило эффективность пализумаба в сочетании с химиотерапией у периоперационно резектабельных пациентов с НМРЛ на стадии Ⅱ, ⅢA и ⅢB (N2). По сравнению с одной лишь химиотерапией, пембролизумаб в сочетании с химиотерапией продлил медиану EFS на 2,5 года и снизил риск прогрессирования заболевания, рецидива или смерти на 41%; KEYNOTE-671 также стал первым исследованием иммунотерапии, продемонстрировавшим улучшение общей выживаемости (ОВ) при резектабельном НМРЛ со снижением риска смерти на 28% (ОР 0,72), что стало важной вехой в неоадъювантной и адъювантной иммунотерапии операбельного НМРЛ на ранней стадии.

3. Только адъювантная иммунотерапия: в этом режиме пациенты не получали медикаментозного лечения до операции, а иммунопрепараты использовались после операции для предотвращения рецидива остаточных опухолей, что подходит для пациентов с высоким риском рецидива. Исследование IMpower010 оценивало эффективность послеоперационной адъювантной терапии аттилизумабом по сравнению с оптимальной поддерживающей терапией у пациентов с полностью резецированным НМРЛ стадии IB-IIIA (AJCC 7-е издание) [3]. Результаты показали, что адъювантная терапия аттилизумабом значительно продлевала безрецидивную выживаемость (DFS) у PD-L1-положительных пациентов на стадии 2-3A. Кроме того, исследование KEYNOTE-091/PEARLS оценивало эффект пембролизумаба в качестве адъювантной терапии у полностью резецированных пациентов с НМРЛ стадии IB-IIIA [4]. Применение паболизумаба значительно продлилось в общей популяции (ОР 0,76), медиана БРВ составила 53,6 месяца в группе паболизумаба и 42 месяца в группе плацебо. В подгруппе пациентов с показателем доли опухоли PD-L1 (TPS) ≥50%, хотя БРВ была продлена в группе паболизумаба, разница между двумя группами не была статистически значимой из-за относительно небольшого размера выборки, и для подтверждения требовалось более длительное наблюдение.

В зависимости от того, комбинируется ли иммунотерапия с другими лекарственными средствами или лечебными мероприятиями, а также от режима комбинирования, программу неоадъювантной иммунотерапии и адъювантной иммунотерапии можно разделить на следующие три основных режима:

1. Одиночная иммунотерапия: этот тип терапии включает такие исследования, как LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6] и ANVIL [7], характеризующиеся использованием одиночных иммунотерапевтических препаратов в качестве (новой) адъювантной терапии.
2. Сочетание иммунотерапии и химиотерапии: к таким исследованиям относятся KEYNOTE-671 [2], CheckMate 77T [8], AEGEAN [9], RATIONALE-315 [10], Neotorch [11] и IMpower030 [12]. В этих исследованиях изучались эффекты сочетания иммунотерапии и химиотерапии в периоперационном периоде.
3. Сочетание иммунотерапии с другими методами лечения: (1) Сочетание с другими иммунопрепаратами: например, цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный антиген 4 (CTLA-4) был объединен в тесте NEOSTAR [13], антитело к гену активации лимфоцитов 3 (LAG-3) было объединено в тесте NEO-Predict-Lung [14], а иммуноглобулин Т-клеток и структуры ITIM были объединены в тесте SKYSCRAPER 15. Такие исследования, как сочетание антител TIGIT [15], усилили противоопухолевый эффект за счет комбинации иммунных препаратов. (2) Сочетание с радиотерапией: например, дувалиумаб в сочетании со стереотаксической радиотерапией (SBRT) предназначен для усиления терапевтического эффекта раннего НМРЛ [16]; (3) Сочетание с антиангиогенными препаратами: например, исследование EAST ENERGY [17] изучало синергетический эффект рамумаба в сочетании с иммунотерапией. Изучение различных режимов иммунотерапии показывает, что механизм её применения в периоперационном периоде до сих пор до конца не изучен. Хотя иммунотерапия сама по себе показала положительные результаты в периоперационном лечении, сочетание химиотерапии, лучевой терапии, антиангиогенной терапии и других ингибиторов иммунных контрольных точек, таких как CTLA-4, LAG-3 и TIGIT, исследователи надеются дополнительно повысить эффективность иммунотерапии.

До сих пор нет вывода об оптимальном режиме иммунотерапии при операбельном раннем НМРЛ, особенно в отношении того, сравнивают ли периоперационную иммунотерапию с одной только неоадъювантной иммунотерапией, и может ли дополнительная адъювантная иммунотерапия принести существенные дополнительные эффекты; по-прежнему отсутствуют результаты прямых сравнительных исследований.
Форде и соавторы использовали разведочный анализ с весовыми коэффициентами склонности для моделирования эффекта рандомизированных контролируемых исследований и скорректировали исходные демографические данные и характеристики заболевания в различных исследуемых популяциях, чтобы снизить влияние этих факторов, что сделало результаты CheckMate 816 [1] и CheckMate 77T [8] более сопоставимыми. Медианное время наблюдения составило 29,5 месяцев (CheckMate 816) и 33,3 месяца (CheckMate 77T) соответственно, что обеспечило достаточный период наблюдения для оценки бессолевой выживаемости и других ключевых показателей эффективности.
В взвешенном анализе HR для EFS составил 0,61 (95% ДИ, 0,39–0,97), что предполагает на 39% более низкий риск рецидива или смерти в группе периоперационной комбинированной химиотерапии набулиумабом (режим CheckMate 77T) по сравнению с группой неоадъювантной комбинированной химиотерапии набулиумабом (CheckMate 816). Группа периоперационной терапии небулиузумабом плюс химиотерапия показала умеренное преимущество у всех пациентов на исходной стадии, и эффект был более выраженным у пациентов с экспрессией PD-L1 в опухоли менее 1% (снижение риска рецидива или смерти на 49%). Кроме того, у пациентов, которым не удалось достичь pCR, группа периоперационной комбинированной химиотерапии набулиумабом показала большее преимущество EFS (снижение риска рецидива или смерти на 35%), чем группа неоадъювантной комбинированной химиотерапии набулиумабом. Эти результаты свидетельствуют о том, что модель периоперационной иммунотерапии более эффективна, чем модель неоадъювантной иммунотерапии, особенно у пациентов с низкой экспрессией PD-L1 и остатками опухоли после первоначального лечения.
Однако некоторые косвенные сравнения (например, метаанализы) не выявили существенной разницы в выживаемости между неоадъювантной иммунотерапией и периоперационной иммунотерапией [18]. Метаанализ, основанный на индивидуальных данных пациентов, показал, что периоперационная иммунотерапия и неоадъювантная иммунотерапия давали схожие результаты по показателям БСВ как в подгруппах с pCR, так и без PCR у пациентов с операбельным НМРЛ ранней стадии [19]. Кроме того, вклад фазы адъювантной иммунотерапии, особенно после достижения пациентами pCR, остаётся спорным вопросом в клинической практике.
Недавно Консультативный комитет по онкологическим препаратам Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) обсудил этот вопрос, подчеркнув, что конкретная роль адъювантной иммунотерапии до сих пор не ясна [20]. Обсуждалось, что: (1) Трудно различить эффекты каждого этапа лечения: поскольку периоперационная программа состоит из двух фаз, неоадъювантной и адъювантной, трудно определить индивидуальный вклад каждой фазы в общий эффект, что затрудняет определение того, какая фаза более критична, или обе фазы должны проводиться одновременно; (2) Возможность избыточного лечения: если иммунотерапия включена в обе фазы лечения, это может привести к тому, что пациенты получат избыточное лечение и увеличит риск побочных эффектов; (3) Увеличение бремени лечения: дополнительное лечение в фазе адъювантного лечения может привести к более высокой лечебной нагрузке для пациентов, особенно если существует неопределенность относительно его вклада в общую эффективность. В ответ на вышеупомянутые дебаты, чтобы сделать четкий вывод, необходимы более строго спланированные рандомизированные контролируемые исследования для дальнейшей проверки в будущем.