новости

Терапия химерными антигенными рецепторами (CAR) Т-клеток стала важным методом лечения рецидивирующих или рефрактерных гематологических злокачественных новообразований. В настоящее время в США одобрено к применению шесть ауто-CAR T-клеток, а в Китае — четыре CAR-T-клетки. Кроме того, в настоящее время разрабатывается ряд аутологичных и аллогенных CAR-T-клеток. Фармацевтические компании, разрабатывающие эти препараты нового поколения, работают над повышением эффективности и безопасности существующих методов лечения гематологических злокачественных новообразований, в том числе и солидных опухолей. CAR T-клетки также разрабатываются для лечения незлокачественных заболеваний, таких как аутоиммунные.

Стоимость CAR-T-клеток высока (в настоящее время стоимость CAR-T/CAR в США составляет от 370 000 до 530 000 долларов США, а самые дешёвые CAR-T-препараты в Китае стоят 999 000 юаней за машину). Более того, высокая частота тяжёлых токсических реакций (особенно нейротоксического синдрома, связанного с иммуноэффекторными клетками (ICANS) 3/4 степени и синдрома высвобождения цитокинов (CRS)) стала серьёзным препятствием для получения CAR-T-клеточной терапии людьми с низким и средним уровнем дохода.

Недавно Индийский технологический институт Мумбаи и Мемориальный госпиталь Тата в Мумбаи совместно разработали новый гуманизированный продукт CD19 CAR T (NexCAR19), его эффективность аналогична существующим продуктам, но он более безопасен, а самое важное то, что его стоимость составляет всего одну десятую от стоимости аналогичных продуктов в США.

Как и четыре из шести CAR-T-препаратов, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), NexCAR19 также воздействует на CD19. Однако в коммерческих продуктах, одобренных в США, фрагмент антитела на конце CAR-цепи обычно получен от мышей, что ограничивает его устойчивость, поскольку иммунная система распознает его как чужеродный и в конечном итоге выводит. NexCAR19 добавляет человеческий белок к концу мышиного антитела.

Лабораторные исследования показали, что противоопухолевая активность «гуманизированных» кар сопоставима с активностью мышиных кар, но при этом наблюдается более низкий уровень индуцированной продукции цитокинов. В результате у пациентов снижается риск развития тяжёлого синдрома хронической усталости после CAR T-терапии, что означает повышение безопасности.

Чтобы снизить затраты, исследовательская группа NexCAR19 разработала, испытала и изготовила продукт полностью в Индии, где рабочая сила дешевле, чем в странах с высоким уровнем дохода.
Для введения CAR в Т-клетки исследователи обычно используют лентивирусы, но лентивирусы стоят дорого. В США закупка достаточного количества лентивирусных векторов для исследования с участием 50 человек может обойтись в 800 000 долларов. Учёные компании, занимающейся разработкой NexCAR19, сами создали средство доставки генов, что значительно снизило затраты. Кроме того, индийская исследовательская группа нашла более дешёвый способ массового производства модифицированных клеток, избегая использования дорогостоящего автоматизированного оборудования. В настоящее время стоимость NexCAR19 составляет около 48 000 долларов за единицу, что составляет одну десятую от стоимости его американского аналога. По словам главы компании, разработавшей NexCAR19, ожидается дальнейшее снижение стоимости продукта.

Наконец, повышенная безопасность этого лечения по сравнению с другими препаратами, одобренными FDA, означает, что большинству пациентов не нужно восстанавливаться в отделении интенсивной терапии после лечения, что дополнительно снижает расходы для пациентов.

Врач-онколог из Мемориального центра Тата в Мумбаи Хасмукх Джайн представил комбинированный анализ данных испытаний NexCAR19 фазы 1 и фазы 2 на ежегодном собрании Американского общества гематологии (ASH) 2023 года.
Испытание фазы 1 (n=10) было одноцентровым испытанием, разработанным для проверки безопасности доз CAR T-клеток от 1×107 до 5×109 у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной диффузной B-крупноклеточной лимфомой (р/р ДВККЛ), трансформирующей фолликулярной лимфомой (тФЛ) и первичной медиастинальной B-крупноклеточной лимфомой (ПМБКЛ). Испытание фазы 2 (n=50) было несравнительным многоцентровым исследованием, в которое были включены пациенты в возрасте ≥15 лет с р/р В-клеточными злокачественными новообразованиями, включая агрессивные и оккультные В-клеточные лимфомы и острый лимфобластный лейкоз. Пациентам вводили NexCAR19 через два дня после получения флударабина и циклофосфамида. Целевая доза составляла ≥5×107/кг CAR T-клеток. Первичной конечной точкой была частота объективного ответа (ЧОО), а вторичными конечными точками были продолжительность ответа, побочные эффекты, выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП) и общая выживаемость (ОВ).
Всего 47 пациентов прошли лечение препаратом NexCAR19, 43 из которых получили целевую дозу. 33 из 43 (78%) пациентов прошли 28-дневную оценку после инфузии. ORR составил 70% (23/33), из которых 58% (19/33) достигли полного ответа (CR). В когорте лимфомы ORR составил 71% (17/24), а CR – 54% (13/24). В когорте лейкемии частота CR составила 66% (6/9, MRD-отрицательный в 5 случаях). Медиана времени наблюдения для пациентов, подлежащих оценке, составила 57 дней (от 21 до 453 дней). При 3- и 12-месячном наблюдении у всех девяти пациентов и у трех четвертей пациентов сохранялась ремиссия.
Смертельных случаев, связанных с лечением, не было. Ни у одного из пациентов не наблюдалось никакого уровня ICANS. У 22/33 (66%) пациентов развился CRS (61% степени 1/2 и 6% степени 3/4). Примечательно, что CRS выше 3 степени не наблюдалось в когорте лимфомы. Во всех случаях присутствовала цитопения 3/4 степени. Медиана продолжительности нейтропении составила 7 дней. На 28-й день нейтропения 3/4 степени наблюдалась у 11/33 пациентов (33%), а тромбоцитопения 3/4 степени наблюдалась у 7/33 пациентов (21%). Только 1 пациенту (3%) потребовалась госпитализация в отделение интенсивной терапии, 2 пациентам (6%) потребовалась поддержка вазопрессорами, 18 пациентов (55%) получили толумаб, медиана составила 1 (1-4), а 5 пациентов (15%) получили глюкокортикоиды. Средняя продолжительность пребывания составила 8 дней (7–19 дней).
Комплексный анализ данных показывает, что NexCAR19 обладает хорошим профилем эффективности и безопасности при р/р В-клеточных злокачественных новообразованиях. Препарат не вызывает ИКАНС, характеризуется более короткой продолжительностью цитопении и более низкой частотой развития СВК 3/4 степени, что делает его одним из самых безопасных препаратов для CD19 CAR T-клеточной терапии. Препарат способствует упрощению применения CAR T-клеточной терапии при различных заболеваниях.
На конференции ASH 2023 другой автор представил доклад об использовании медицинских ресурсов в исследовании фазы 1/2 и расходах, связанных с лечением NexCAR19. Предполагаемая стоимость производства NexCAR19 для 300 пациентов в год при распределенной по регионам модели составляет приблизительно 15 000 долларов США на пациента. В академической больнице средняя стоимость клинического лечения (до последнего наблюдения) на одного пациента составляет около 4400 долларов США (около 4000 долларов США при лимфоме и 5565 долларов США при В-ОЛЛ). Только около 14% этих расходов приходится на госпитализацию.