По мере роста карьерных трудностей, проблем в отношениях и социального давления депрессия может сохраняться. У пациентов, впервые принимающих антидепрессанты, устойчивой ремиссии достигает менее половины. Рекомендации по выбору препарата после неэффективности повторного лечения антидепрессантами различаются, что свидетельствует о том, что, несмотря на наличие множества доступных препаратов, разница между ними невелика. Из этих препаратов наиболее убедительные данные свидетельствуют об увеличении частоты применения атипичных антипсихотиков.
В последнем эксперименте представлены данные эксперимента ESCAPE-TRD. В исследование были включены 676 пациентов с депрессией, у которых не наблюдался значимый ответ как минимум на два антидепрессанта, и которые продолжали принимать селективные ингибиторы обратного захвата серотонина или ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, такие как венлафаксин или дулоксетин. Целью исследования было сравнение эффективности назального спрея эскетамина с кветиапином пролонгированного действия. Первичной конечной точкой была ремиссия через 8 недель после рандомизации (краткосрочный ответ), а ключевой вторичной конечной точкой – отсутствие рецидива через 32 недели после достижения ремиссии через 8 недель.
Результаты показали, что ни один из препаратов не продемонстрировал особой эффективности, однако назальный спрей эскетамин оказался несколько более эффективным (27,1% против 17,6%) (рисунок 1) и имел меньше побочных эффектов, приведших к прекращению экспериментального лечения. Эффективность обоих препаратов возрастала с течением времени: к 32-й неделе 49% и 33% пациентов в группах назального спрея эскетамин и кветиапина пролонгированного действия достигли ремиссии, а 66% и 47% ответили на лечение соответственно (рисунок 2). В обеих группах лечения между 8-й и 32-й неделями наблюдалось очень мало рецидивов.
Яркой особенностью исследования стало то, что пациенты, выбывшие из исследования, были оценены как имеющие неблагоприятный исход (т.е. были объединены с пациентами, у которых не было ремиссии или рецидива заболевания). В группе кветиапина доля пациентов, прекративших лечение, была выше, чем в группе эскетамина (40% против 23%), что может быть связано с меньшей продолжительностью головокружения и побочных эффектов, связанных с разлукой, при применении назального спрея эскетамина, а также с большей продолжительностью седации и набора веса при применении кветиапина с замедленным высвобождением.
Это было открытое исследование, то есть пациенты знали, какой препарат они принимают. Экспертами, проводившими клинические интервью для определения баллов по шкале депрессии Монтгомери-Айзенберга, были местные врачи, а не сотрудники, работающие удаленно. Отсутствуют эффективные решения проблемы серьезного ослепления и предвосхищения, которые могут возникать в испытаниях препаратов с краткосрочным психоактивным действием. Поэтому необходимо публиковать данные о влиянии препаратов на физическое состояние и качество жизни, чтобы убедиться, что наблюдаемая разница в эффективности не является просто эффектом плацебо, а имеет клиническую значимость.
Важным парадоксом подобных исследований является то, что антидепрессанты, по-видимому, вызывают внезапное ухудшение настроения и усиливают суицидальные наклонности у небольшого числа пациентов. SUSTAIN 3 — это долгосрочное открытое исследование, являющееся продолжением исследования SUSTAIN 3 фазы, в котором в течение нескольких лет наблюдалось 2769 пациентов, из которых у 4,3% были выявлены серьёзные психические побочные эффекты. Однако, согласно данным исследования ESCAPE-TRD, серьёзные психические побочные эффекты наблюдались у схожей доли пациентов в группах эскетамина и кветиапина.
Практический опыт применения назального спрея эскетамин также обнадеживает. Цистит и когнитивные нарушения остаются скорее теоретическими, чем реальными рисками. Аналогичным образом, поскольку назальные спреи должны применяться амбулаторно, это позволяет предотвратить чрезмерное использование, что также повышает вероятность регулярных осмотров. На сегодняшний день сочетание рацемического кетамина с другими препаратами, которыми можно злоупотреблять при использовании назального спрея эскетамин, встречается редко, но всё же целесообразно тщательно контролировать эту возможность.
Каковы последствия этого исследования для клинической практики? Главное, что следует отметить: если пациент не реагирует как минимум на два антидепрессанта, вероятность достижения полной ремиссии в течение двух месяцев при добавлении других препаратов остаётся низкой. Учитывая отчаяние некоторых пациентов и их резистентность к препаратам, доверие к лечению может быть легко подорвано. Реагирует ли человек с большим депрессивным расстройством на медикаментозное лечение? Недоволен ли пациент своим состоянием? Это исследование, проведённое Рейфом и соавторами, подчёркивает необходимость проявления врачами оптимизма и упорства в лечении, без которых слишком многие пациенты остаются без лечения.
Хотя терпение важно, не менее важна и скорость лечения депрессивного расстройства. Пациенты, естественно, хотят выздороветь как можно скорее. Поскольку шансы пациента на улучшение состояния постепенно снижаются с каждым случаем неудачи лечения антидепрессантами, следует рассмотреть возможность сначала попробовать наиболее эффективный препарат. Если единственными факторами, определяющими выбор антидепрессанта после неудачи лечения двумя препаратами, являются эффективность и безопасность, то исследование ESCAPE-TRD обоснованно заключает, что назальный спрей эскетамин следует предпочесть в качестве терапии третьей линии. Однако поддерживающая терапия назальным спреем эскетамин обычно требует еженедельных или двух визитов в неделю. Следовательно, стоимость и неудобства, вероятно, будут решающими факторами, влияющими на их использование.
Назальный спрей эскетамин станет не единственным антагонистом глутамата, вошедшим в клиническую практику. Недавний метаанализ показывает, что внутривенный рацемический кетамин может быть эффективнее эскетамина, а два крупных прямых сравнительных исследования подтверждают целесообразность использования внутривенного рацемического кетамина на поздних этапах лечения в качестве варианта лечения для пациентов, нуждающихся в электросудорожной терапии. По-видимому, это помогает предотвратить дальнейшее развитие депрессии и взять под контроль жизнь пациента.
Время публикации: 08 октября 2023 г.