новости

Работу по созданию вакцины часто называют неблагодарной. Как сказал Билл Фоге, один из величайших врачей в мире: «Никто не скажет вам спасибо за то, что вы спасли их от болезни, о которой они даже не подозревали».

Однако врачи общественного здравоохранения утверждают, что окупаемость инвестиций чрезвычайно высока, поскольку вакцины предотвращают смерть и инвалидность, особенно среди детей. Так почему же мы не создаём вакцины от большего количества заболеваний, предотвращаемых вакцинацией? Причина в том, что вакцины должны быть эффективными и безопасными, чтобы их можно было использовать для здоровых людей, что делает процесс разработки вакцин длительным и сложным.

До 2020 года средний срок от первоначальной концепции до регистрации вакцин составлял 10–15 лет, а самый короткий — четыре года (для вакцины против паротита). Таким образом, разработка вакцины против COVID-19 за 11 месяцев — это выдающееся достижение, ставшее возможным благодаря многолетним фундаментальным исследованиям новых вакцинных платформ, в первую очередь мРНК. Среди них особенно важен вклад Дрю Вайсмана и доктора Каталин Карико, лауреатов премии Ласкера за клинические медицинские исследования 2021 года.

Принцип действия вакцин на основе нуклеиновых кислот основан на центральном законе Уотсона и Крика, согласно которому ДНК транскрибируется в мРНК, а мРНК транслируется в белки. Почти 30 лет назад было показано, что введение ДНК или мРНК в клетку или любой живой организм приводит к экспрессии белков, определяемых последовательностями нуклеиновых кислот. Вскоре после этого концепция вакцин на основе нуклеиновых кислот была подтверждена после того, как было показано, что белки, экспрессируемые экзогенной ДНК, вызывают защитный иммунный ответ. Однако практическое применение ДНК-вакцин было ограничено, сначала из-за проблем безопасности, связанных с интеграцией ДНК в геном человека, а затем из-за сложностей масштабирования эффективной доставки ДНК в ядро.

Напротив, мРНК, хотя и подвержена гидролизу, по-видимому, легче поддаётся манипуляциям, поскольку мРНК функционирует в цитоплазме и, следовательно, не нуждается в доставке нуклеиновых кислот в ядро. Десятилетия фундаментальных исследований Вайсмана и Карико, первоначально в их собственной лаборатории, а затем после получения лицензий от двух биотехнологических компаний (Moderna и BioNTech), привели к созданию мРНК-вакцины. В чём же заключался секрет их успеха?

Им удалось преодолеть несколько препятствий. мРНК распознаётся рецепторами распознавания образов врождённого иммунитета (РИС. 1), включая представителей семейства Toll-подобных рецепторов (TLR3 и TLR7/8, которые распознают двухцепочечную и одноцепочечную РНК соответственно), а ретиноевая кислота индуцирует сигнальный путь гена I (RIG-1), который, в свою очередь, вызывает воспаление и гибель клеток (RIG-1 — это цитоплазматический рецептор распознавания образов, распознаёт короткие двухцепочечные РНК и активирует интерферон I типа, тем самым активируя адаптивную иммунную систему). Таким образом, инъекция мРНК животным может вызывать шок, что позволяет предположить, что количество мРНК, которое можно использовать у людей, может быть ограничено во избежание неприемлемых побочных эффектов.

Чтобы исследовать способы уменьшения воспаления, Вайсман и Карико решили понять, как рецепторы распознавания образов различают РНК, полученную от патогенов, и свою собственную РНК. Они обнаружили, что многие внутриклеточные РНК, такие как богатые рибосомальные РНК, были сильно модифицированы, и предположили, что эти модификации позволяют их собственным РНК избегать иммунного распознавания.

Ключевым прорывом стало то, что Вайсман и Карико продемонстрировали, что модификация мРНК псевдоуридином вместо уридина снижает иммунную активацию, сохраняя при этом способность кодировать белки. Эта модификация увеличивает продукцию белка до 1000 раз по сравнению с немодифицированной мРНК, поскольку модифицированная мРНК избегает распознавания протеинкиназой R (сенсором, который распознаёт РНК, а затем фосфорилирует и активирует фактор инициации трансляции eIF-2α, тем самым останавливая трансляцию белка). МРНК, модифицированная псевдоуридином, лежит в основе лицензированных мРНК-вакцин, разработанных компаниями Moderna и Pfizer-Biontech.

Последним прорывом стало определение наилучшего способа упаковки мРНК без гидролиза и наилучшего способа её доставки в цитоплазму. Многочисленные формулы мРНК были протестированы в составе различных вакцин против других вирусов. В 2017 году клинические данные, полученные в ходе таких испытаний, показали, что инкапсуляция и доставка мРНК-вакцин с липидными наночастицами повышают иммуногенность, сохраняя при этом контролируемый профиль безопасности.

Подтверждающие исследования на животных показали, что липидные наночастицы воздействуют на антигенпрезентирующие клетки в дренирующих лимфатических узлах и способствуют ответу, индуцируя активацию определённых типов фолликулярных CD4-хелперных Т-клеток. Эти Т-клетки могут усиливать выработку антител, количество долгоживущих плазматических клеток и степень зрелого ответа В-клеток. Обе в настоящее время лицензированные мРНК-вакцины против COVID-19 используют липидные наночастицы.

К счастью, эти достижения в фундаментальных исследованиях были достигнуты ещё до пандемии, что позволило фармацевтическим компаниям развить свой успех. мРНК-вакцины безопасны, эффективны и производятся массово. Уже введено более 1 миллиарда доз мРНК-вакцины, и расширение производства до 2–4 миллиардов доз в 2021 и 2022 годах будет иметь решающее значение для глобальной борьбы с COVID-19. К сожалению, существует значительное неравенство в доступе к этим жизненно важным средствам, поскольку мРНК-вакцины в настоящее время вводятся преимущественно в странах с высоким уровнем дохода. И пока производство вакцин не достигнет своего максимума, неравенство будет сохраняться.

В более широком смысле, мРНК обещает новый прорыв в области вакцинологии, предоставляя нам возможность предотвращать другие инфекционные заболевания, например, улучшать вакцины против гриппа и разрабатывать вакцины против таких заболеваний, как малярия, ВИЧ и туберкулез, которые убивают большое количество пациентов и относительно неэффективны при использовании традиционных методов. Такие заболевания, как рак, которые ранее считались трудноизлечимыми из-за низкой вероятности разработки вакцин и необходимости персонализированных вакцин, теперь могут рассматриваться для разработки вакцин. мРНК — это не только вакцины. Миллиарды доз мРНК, введенных пациентам на сегодняшний день, доказали свою безопасность, прокладывая путь для других методов РНК-терапии, таких как замещение белков, РНК-интерференция и редактирование генов CRISPR-Cas (регулярные кластеры коротких палиндромных повторов, расположенных в пространстве, и связанных с ними эндоукреназ Cas). Революция РНК только началась.

Научные достижения Вайсмана и Карико спасли миллионы жизней, и карьерный путь Карико трогателен не потому, что он уникален, а потому, что он универсален. Простолюдинка из восточноевропейской страны, она иммигрировала в США, чтобы осуществить свои научные мечты, но столкнулась с американской системой пожизненного найма, годами нестабильного финансирования исследований и понижением в должности. Она даже согласилась на снижение зарплаты, чтобы сохранить лабораторию и продолжить свои исследования. Научный путь Карико был трудным, и многие женщины, иммигранты и представители меньшинств, работающие в академической среде, с этим знакомы. Если вам когда-либо посчастливилось встретиться с доктором Карико, она олицетворяет собой смирение; возможно, именно трудности прошлого помогают ей не сдаваться.

Упорный труд и выдающиеся достижения Вайсмана и Карико отражают все аспекты научного процесса. Ни шага, ни мили. Их работа долгая и кропотливая, требующая упорства, мудрости и дальновидности. Хотя мы не должны забывать, что многие люди во всем мире до сих пор не имеют доступа к вакцинам, те из нас, кому посчастливилось быть привитыми от COVID-19, благодарны за защитные свойства вакцин. Поздравляем двух учёных-фундаментальных учёных, чья выдающаяся работа сделала мРНК-вакцины реальностью. Я присоединяюсь ко многим другим и выражаю им свою бесконечную благодарность.