Сегодня на рассмотрение представлен китайский плацебо-контролируемый препарат на основе малых молекул «Зенотевир». NEJM> . Это исследование, опубликованное после окончания пандемии COVID-19 и перехода эпидемии в новую стадию нормального развития, раскрывает сложный процесс клинических исследований препарата, запущенного во время пандемии, и предоставляет хороший опыт для экстренного одобрения в условиях последующей вспышки новых инфекционных заболеваний.
Спектр заболеваний, вызываемых респираторными вирусными инфекциями, широк и включает бессимптомную инфекцию, симптоматическую инфекцию (лёгкие и средние случаи без госпитализации), тяжёлую (требующую госпитализации) и смерть. Было бы целесообразно включить эти клинические наблюдения в клинические исследования для оценки эффективности противовирусного препарата, но для штамма, который становится менее вирулентным в ходе пандемии, крайне важно выбрать основной клинический фокус и объективно оценить эффективность противовирусного препарата.
Цели исследований противовирусных препаратов можно условно разделить на следующие: снижение смертности, содействие улучшению течения тяжёлых форм заболевания, уменьшение тяжести течения тяжёлых форм заболевания, сокращение продолжительности симптомов и профилактика инфекции. На разных стадиях эпидемии выбранные клинические конечные точки часто существенно различаются. В настоящее время ни один противовирусный препарат от COVID-19 не продемонстрировал положительного влияния на снижение смертности и достижение тяжёлой ремиссии.
Для противовирусных препаратов для лечения COVID-19 были проведены клинические испытания EPIC-HR (NCT04960202) [1], EPIC-SR (NCT05011513) и EPIC-PEP (NCT05047601) соответственно. Тремя целями были снижение тяжести заболевания, сокращение продолжительности симптомов и предотвращение инфекции. В ходе EPIC-HR было продемонстрировано, что нематавир/ритонавир снижает тяжесть заболевания только в случае применения препарата, и по двум последним конечным точкам положительных результатов получено не было.
С трансформацией эпидемического штамма COVID-19 в омикрон и значительным ростом уровня вакцинации, частота переноса веса в группах высокого риска значительно снизилась, и сложно получить положительные результаты, принимая дизайн исследования, аналогичный EPIC-HR, с переносом веса в качестве конечной точки. Например, NEJM опубликовал сравнительное исследование VV116 с нематавиром/ритонавиром [2], показывающее, что первый не хуже второго с точки зрения времени до устойчивого клинического выздоровления у взрослых с легкой и средней степенью тяжести COVID-19, у которых есть риск прогрессирования. Однако первое клиническое исследование VV116 использовало регрессию веса в качестве конечной точки исследования, и с быстрым развитием эпидемии было сложно наблюдать ожидаемое количество событий. Эти исследования показывают, что то, как оценить клиническую эффективность нового препарата и какую первичную конечную точку следует использовать в качестве критерия оценки эффективности, стали важными проблемами клинических исследований в случае быстрого развития заболевания, особенно быстрое снижение скорости перевода веса.
Исследование EPIC-SR, в котором изучались 14 симптомов COVID-19 и в качестве конечной точки использовалось время разрешения симптомов, также дало отрицательные результаты. Можно выдвинуть три гипотезы: 1. Критерии эффективности надежны, что означает, что нематавир неэффективен в облегчении клинических симптомов COVID-19; 2. Препараты эффективны, но стандарты эффективности ненадёжны; 3. Стандарт эффективности ненадёжен, и препарат также неэффективен при данном показании.
По мере того, как китайские инновационные противовирусные препараты от COVID-19, разработанные независимо, переходят от лабораторных испытаний к клиническим, мы сталкиваемся с важной проблемой – отсутствием критериев оценки клинической эффективности. Хорошо известно, что все ключевые аспекты дизайна клинических испытаний верны, и эффективность препарата можно доказать. От того, как интерпретировать эти отрицательные результаты, зависит, будут ли китайские инновационные препараты успешными.
Если время исчезновения симптомов COVID-19 не является подходящей конечной точкой для оценки препаратов против SARS-CoV-2, это означает, что независимым китайским инновационным препаратам остаётся лишь продолжать испытывать и снижать вес для подтверждения их эффективности. Этот путь исследований и разработок будет завершён после того, как пандемия быстро завершит глобальное заражение и постепенно сформируется коллективный иммунитет. Время для достижения целей клинических исследований, где основной конечной точкой является снижение веса, закрывается.
18 января 2023 года в журнале New England Journal of Medicine (NEJM) были опубликованы результаты клинического исследования 2–3 фазы лечения новой коронавирусной инфекции лёгкой и средней степени тяжести препаратом Ценотевир, проведённого Цао Бинем и соавторами [3]. Их исследование демонстрирует мудрые решения в отношении того, как преодолеть отсутствие критериев оценки эффективности противовирусных препаратов для лечения COVID-19 в клинических испытаниях.
Это клиническое исследование, зарегистрированное на clinicaltrials.gov 8 августа 2021 года (NCT05506176), является первым плацебо-контролируемым клиническим исследованием третьей фазы китайского инновационного препарата против COVID-19. В этом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании фазы 2-3 пациенты с лёгкой или средней степенью тяжести COVID-19 в течение 3 дней с момента начала заболевания были рандомизированы в соотношении 1:1 к группе перорального приёма сенотовира/ритонавира (750 мг/100 мг) два раза в день или плацебо в течение 5 дней. Первичной конечной точкой эффективности была продолжительность стойкого исчезновения 11 основных симптомов, т.е. восстановление симптомов продолжалось в течение 2 дней без рецидива.
В этой статье мы можем найти новую конечную точку для «11 основных симптомов» лёгкой формы заболевания. Исследователи не использовали 14 симптомов COVID-19 из клинического исследования EPIC-SR, а также не использовали перенос веса в качестве основной конечной точки.
В исследование было включено 1208 пациентов, 603 из которых были распределены в группу лечения сенотевиром, а 605 — в группу лечения плацебо. Результаты исследования показали, что среди пациентов с MIT-1, получавших лекарственную терапию в течение 72 часов с момента начала заболевания, продолжительность разрешения симптомов COVID-19 в группе сенотевира была значительно короче, чем в группе плацебо (180,1 часа [95% ДИ, 162,1–201,6] против 216,0 часов [95% ДИ, 203,4–228,1]; медианное различие составило −35,8 часа [95% ДИ, −60,1…−12,4]; P=0,006). На 5-й день включения в исследование снижение вирусной нагрузки по сравнению с исходным уровнем было более выраженным в группе сенотевира, чем в группе плацебо (среднее различие [±SE], −1,51±0,14 log10 копий/мл; 95% ДИ, −1,79…−1,24). Кроме того, результаты исследования по всем вторичным конечным точкам и анализ популяции в подгруппах свидетельствуют о том, что зенотевир может сокращать продолжительность симптомов у пациентов с COVID-19. Эти результаты однозначно свидетельствуют о значительном преимуществе зенотевира при данном показании.
Ценность данного исследования заключается в том, что в нём используется новый критерий оценки эффективности. Из приложения к статье видно, что авторы посвятили значительное время демонстрации надёжности этой конечной точки эффективности, включая согласованность повторных измерений 11 основных симптомов и её связь с 14 симптомами. Уязвимые группы населения, особенно лица с сопутствующими заболеваниями и страдающие ожирением, получают от исследования большую пользу. Это подтверждает надёжность исследования с многих точек зрения, а также указывает на то, что ценотевир перешёл от исследовательской ценности к клинической. Публикация результатов данного исследования позволяет нам увидеть успех китайских исследователей в творческом решении международно признанных проблем. С разработкой инновационных препаратов в нашей стране мы неизбежно столкнёмся с большим количеством схожих проблем дизайна клинических исследований, которые необходимо будет решить в будущем.
Время публикации: 20 января 2024 г.