новости

Эффект плацебо подразумевает ощущение улучшения здоровья человека, обусловленное позитивными ожиданиями при получении неэффективного лечения, в то время как соответствующий антиплацебо-эффект – это снижение эффективности, вызванное негативными ожиданиями при приёме активных препаратов, или возникновение побочных эффектов, вызванных негативными ожиданиями при приёме плацебо, которые могут привести к ухудшению состояния. Они часто встречаются в клинической практике и исследованиях и могут влиять на эффективность и результаты лечения у пациентов.

Эффект плацебо и антиплацебо-эффект – это эффекты, обусловленные позитивными и негативными ожиданиями пациентов относительно своего состояния здоровья соответственно. Эти эффекты могут возникать в различных клинических условиях, включая использование активных лекарственных средств или плацебо в клинической практике или клинических испытаниях, получение информированного согласия, предоставление медицинской информации и проведение мероприятий по укреплению общественного здоровья. Эффект плацебо приводит к благоприятным результатам, в то время как антиплацебо-эффект – к вредным и опасным последствиям.

Различия в ответе на лечение и симптомах проявления у разных пациентов могут быть частично отнесены к плацебо и антиплацебо эффектам. В клинической практике частоту и интенсивность плацебо эффектов трудно определить, в то время как в экспериментальных условиях диапазон частоты и интенсивности плацебо эффектов широк. Например, во многих двойных слепых клинических исследованиях лечения боли или психических заболеваний реакция на плацебо аналогична реакции на активные препараты, и до 19% взрослых и 26% пожилых участников, получавших плацебо, сообщали о побочных эффектах. Кроме того, в клинических исследованиях до 1/4 пациентов, получавших плацебо, прекратили прием препарата из-за побочных эффектов, что позволяет предположить, что антиплацебо эффект может привести к отмене активного препарата или плохому соблюдению режима лечения.

Нейробиологические механизмы плацебо- и антиплацебо-эффектов
Было показано, что эффект плацебо связан с высвобождением многих веществ, таких как эндогенные опиоиды, каннабиноиды, дофамин, окситоцин и вазопрессин. Действие каждого вещества направлено на целевую систему (то есть на болевую, двигательную или иммунную) и заболевания (такие как артрит или болезнь Паркинсона). Например, высвобождение дофамина участвует в эффекте плацебо при лечении болезни Паркинсона, но не участвует в эффекте плацебо при лечении хронической или острой боли.

Было показано, что обострение боли, вызванное вербальным внушением в эксперименте (эффект антиплацебо), опосредовано нейропептидом холецистокинином и может быть блокировано проглутамидом (который является антагонистом рецепторов холецистокинина типа А и типа В). У здоровых людей эта вызванная речью гипералгезия связана с повышенной активностью гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Бензодиазепиновый препарат диазепам может противодействовать гипералгезии и гиперактивности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, что позволяет предположить участие тревоги в этих эффектах антиплацебо. Однако аланин может блокировать гипералгезию, но не может блокировать повышенную активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, что позволяет предположить участие холецистокининовой системы в гипералгезии эффекта антиплацебо, но не в тревожности. Влияние генетики на эффекты плацебо и антиплацебо связано с гаплотипами полиморфизмов одиночных нуклеотидов в генах дофамина, опиоидов и эндогенных каннабиноидов.

Метаанализ на уровне участников 20 функциональных нейровизуализационных исследований с участием 603 здоровых участников показал, что эффект плацебо, связанный с болью, оказал лишь незначительное влияние на связанные с болью проявления функциональной визуализации (известные как нейрогенные болевые сигнатуры). Эффект плацебо может играть роль на нескольких уровнях мозговых сетей, которые стимулируют эмоции и их влияние на многофакторные субъективные болевые ощущения. Визуализация головного и спинного мозга показывает, что антиплацебо-эффект приводит к увеличению передачи болевого сигнала от спинного мозга к головному. В эксперименте по проверке реакции участников на кремы-плацебо эти кремы были описаны как вызывающие боль и помечены как дорогие или дешевые. Результаты показали, что области передачи боли в головном и спинном мозге активировались, когда люди ожидали испытать более сильную боль после лечения дорогими кремами. Аналогичным образом, в некоторых экспериментах проверялась боль, вызванная теплом, которая может быть облегчена сильнодействующим опиоидным препаратом ремифентанилом; У участников, считавших, что прием ремифентанила был прекращен, активировался гиппокамп, а антиплацебо-эффект блокировал эффективность препарата, что позволяет предположить, что в этом эффекте участвуют стресс и память.

Ожидания, языковые подсказки и эффекты структуры
Молекулярные события и изменения нейронной сети, лежащие в основе эффектов плацебо и антиплацебо, опосредованы их ожидаемыми или предвидимыми будущими результатами. Если ожидание может быть реализовано, оно называется ожиданием; Ожидания могут быть измерены и на них можно влиять с помощью изменений в восприятии и познании. Ожидания могут быть сформированы различными способами, включая предыдущий опыт действия лекарств и побочных эффектов (например, анальгетический эффект после приема лекарств), устные инструкции (например, информация о том, что определенное лекарство может облегчить боль) или социальные наблюдения (например, непосредственное наблюдение облегчения симптомов у других после приема того же лекарства). Однако некоторые ожидания и эффекты плацебо и антиплацебо не могут быть реализованы. Например, мы можем условно индуцировать иммуносупрессивные реакции у пациентов, перенесших трансплантацию почки. Метод доказательства заключается в применении к пациентам нейтральных стимулов, ранее сопряженных с иммунодепрессантами. Использование только нейтральной стимуляции также снижает пролиферацию Т-клеток.

В клинических условиях ожидания зависят от способа описания препаратов или используемой «структуры». После операции, в отличие от скрытого введения, когда пациент не знает времени введения, если лечение, которое вы будете получать во время введения морфина, указывает на его способность эффективно облегчать боль, это принесет значительную пользу. Прямые подсказки о побочных эффектах также могут быть самореализующимися. Исследование включало пациентов, получавших бета-блокатор атенолол от заболеваний сердца и гипертонии, и результаты показали, что частота сексуальных побочных эффектов и эректильной дисфункции составила 31% у пациентов, которых намеренно информировали о потенциальных побочных эффектах, в то время как у пациентов, которых не информировали о побочных эффектах, эта частота составила всего 16%. Аналогичным образом, среди пациентов, принимавших финастерид по поводу доброкачественного увеличения предстательной железы, побочные эффекты наблюдались у 43% пациентов, которых прямо информировали о сексуальных побочных эффектах, в то время как среди пациентов, не информированных о сексуальных побочных эффектах, эта доля составила 15%. В исследование были включены пациенты с астмой, которые вдыхали физиологический раствор через небулайзер и были проинформированы о том, что они вдыхают аллергены. Результаты показали, что примерно у половины пациентов наблюдались затруднение дыхания, повышенное сопротивление дыхательных путей и снижение жизненной емкости легких. Среди пациентов с астмой, которые вдыхали бронхоконстрикторы, те, кто был проинформирован о бронхоконстрикторах, испытывали более выраженный респираторный дистресс и сопротивление дыхательных путей, чем те, кто был проинформирован о бронходилататорах.

Кроме того, ожидания, вызванные языком, могут вызывать специфические симптомы, такие как боль, зуд и тошнота. После языкового внушения стимулы, связанные с болью низкой интенсивности, могут восприниматься как боль высокой интенсивности, в то время как тактильные стимулы могут восприниматься как боль. Помимо того, что негативные ожидания вызывают или усугубляют симптомы, они также могут снижать эффективность активных препаратов. Если пациентам сообщают ложную информацию о том, что лекарство усилит, а не облегчит боль, эффект местных анальгетиков может быть заблокирован. Если агонист 5-гидрокситриптаминовых рецепторов ризитриптан ошибочно маркируют как плацебо, это может снизить его эффективность при лечении приступов мигрени; аналогично, негативные ожидания могут также снижать анальгезирующее действие опиоидных препаратов на экспериментально вызванную боль.

Механизмы обучения при эффектах плацебо и антиплацебо
Как обучение, так и классическое обусловливание участвуют в эффектах плацебо и антиплацебо. Во многих клинических ситуациях нейтральные стимулы, ранее ассоциировавшиеся с полезными или вредными эффектами лекарств посредством классического обусловливания, могут вызывать положительные или побочные эффекты без использования активных препаратов в будущем.

Например, если экологические или вкусовые стимулы многократно сочетаются с морфином, те же стимулы, используемые с плацебо вместо морфина, все еще могут вызывать анальгезирующие эффекты. У пациентов с псориазом, получавших интервальное использование сниженных доз глюкокортикоидов и плацебо (так называемое плацебо, продлевающее дозу), частота рецидивов псориаза была аналогична таковой у пациентов, получавших лечение глюкокортикоидами в полной дозе. В контрольной группе пациентов, получавших тот же режим снижения дозы кортикостероидов, но не получавших плацебо с интервалами, частота рецидивов была в три раза выше, чем в группе продолжения лечения плацебо. Аналогичные эффекты кондиционирования были зарегистрированы при лечении хронической бессонницы и при использовании амфетаминов у детей с синдромом дефицита внимания и гиперактивности.

Предыдущий опыт лечения и механизмы обучения также способствуют антиплацебо-эффекту. Среди женщин, получающих химиотерапию из-за рака молочной железы, 30% ожидают тошноту после воздействия внешних стимулов (таких как приход в больницу, встреча с медицинским персоналом или вход в комнату, похожую на комнату для инфузий), которые были нейтральными до воздействия, но были связаны с инфузией. Новорожденные, перенесшие повторную венепункцию, сразу же демонстрируют плач и боль во время обработки кожи спиртом перед венепункцией. Демонстрация аллергенов в запечатанных контейнерах пациентам с астмой может спровоцировать приступы астмы. Если жидкость со специфическим запахом, но без полезных биологических эффектов ранее сочеталась с активным препаратом со значительными побочными эффектами (например, трициклическими антидепрессантами), использование этой жидкости с плацебо также может вызывать побочные эффекты. Если визуальные стимулы (такие как свет и изображения) ранее сочетались с экспериментально вызванной болью, то использование этих визуальных стимулов отдельно также может вызывать боль в будущем.

Знание опыта других людей также может привести к плацебо- и антиплацебо-эффектам. Наблюдение за облегчением боли у других людей также может вызвать анальгетический эффект плацебо, аналогичный по выраженности анальгезирующему эффекту, полученному самим пациентом до лечения. Существуют экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что социальная среда и демонстрация могут вызывать побочные эффекты. Например, если участники становятся свидетелями сообщений о побочных эффектах плацебо, сообщают о боли после использования неактивной мази или вдыхают воздух в помещении, описываемый как «потенциально токсичный», это также может привести к побочным эффектам у участников, подвергшихся воздействию того же плацебо, неактивной мази или воздуха в помещении.

Сообщения средств массовой информации и непрофессиональных СМИ, информация, полученная из Интернета, а также непосредственный контакт с другими людьми с симптомами – всё это может способствовать возникновению реакции, направленной против плацебо. Например, частота сообщений о побочных реакциях на статины коррелирует с интенсивностью негативных сообщений о них. Особенно яркий пример: количество зарегистрированных побочных эффектов увеличилось в 2000 раз после того, как негативные репортажи в СМИ и на телевидении указали на вредные изменения в формуле препарата для лечения щитовидной железы, причём речь шла только о конкретных симптомах, упомянутых в негативных сообщениях. Аналогичным образом, после того, как публичная реклама приводит к тому, что жители сообщества ошибочно полагают, что подвергаются воздействию токсичных веществ или опасных отходов, увеличивается частота возникновения симптомов, связанных с предполагаемым воздействием.

Влияние плацебо и антиплацебо-эффектов на исследования и клиническую практику
Может быть полезно определить, кто склонен к плацебо- и антиплацебо-эффектам в начале лечения. Некоторые особенности, связанные с этими ответами, в настоящее время известны, но будущие исследования могут предоставить более качественные эмпирические доказательства этих особенностей. Оптимизм и внушаемость, по-видимому, не тесно связаны с ответом на плацебо. Имеются данные, позволяющие предположить, что антиплацебо-эффект с большей вероятностью возникает у пациентов, которые более тревожны, ранее испытывали симптомы неизвестных медицинских причин или испытывают значительный психологический дистресс среди тех, кто принимает активные препараты. В настоящее время нет четких доказательств относительно роли пола в плацебо- или антиплацебо-эффектах. Визуализация, мультигенный риск, общегеномные ассоциативные исследования и близнецовые исследования могут помочь прояснить, как мозговые механизмы и генетика приводят к биологическим изменениям, которые служат основой для плацебо- и антиплацебо-эффектов.

Взаимодействие между пациентами и клиническими врачами может влиять на вероятность эффектов плацебо и сообщаемых побочных эффектов после приема плацебо и активных препаратов. Доверие пациентов к клиническим врачам и их хорошие отношения, а также честное общение между пациентами и врачами, как было доказано, облегчают симптомы. Таким образом, у пациентов, которые считают, что врачи проявляют эмпатию, и сообщают о симптомах простуды, симптомы носят более легкий и короткий характер, чем у тех, кто считает, что врачи не проявляют эмпатии; У пациентов, которые считают, что врачи проявляют эмпатию, также наблюдается снижение объективных показателей воспаления, таких как интерлейкин-8 и количество нейтрофилов. Положительные ожидания клинических врачей также играют роль в эффекте плацебо. Небольшое исследование, сравнивающее анестезирующие анальгетики и лечение плацебо после удаления зуба, показало, что врачи знали, что пациенты, получавшие анальгетики, были связаны с большим облегчением боли.

Если мы хотим использовать эффект плацебо для улучшения результатов лечения, не прибегая к патерналистскому подходу, один из способов — описывать лечение реалистично, но позитивно. Было показано, что повышение ожиданий терапевтического эффекта улучшает реакцию пациентов на морфин, диазепам, глубокую стимуляцию мозга, внутривенное введение ремифентанила, местное применение лидокаина, дополнительные и комплексные методы лечения (например, иглоукалывание) и даже хирургическое вмешательство.

Изучение ожиданий пациента является первым шагом к внедрению этих ожиданий в клиническую практику. При оценке ожидаемых клинических результатов пациентам можно предложить использовать шкалу от 0 (отсутствие пользы) до 100 (максимальная мыслимая польза) для оценки ожидаемой терапевтической пользы. Помощь пациентам в понимании их ожиданий от плановой кардиохирургии снижает показатели инвалидизации через 6 месяцев после операции; предоставление пациентам рекомендаций по стратегиям преодоления трудностей перед интраабдоминальной хирургией значительно снижает послеоперационную боль и дозировку анестезирующих препаратов (на 50%). Способы использования этих рамочных эффектов включают не только объяснение пациентам пригодности лечения, но и объяснение доли пациентов, которые получают от него пользу. Например, подчеркивание эффективности лекарств может снизить потребность в послеоперационных анальгетиках, которые пациенты могут контролировать самостоятельно.

В клинической практике могут существовать и другие этичные способы использования эффекта плацебо. Некоторые исследования подтверждают эффективность метода «открытого плацебо», который предполагает назначение плацебо одновременно с активным препаратом и честное информирование пациентов о том, что добавление плацебо, как доказано, усиливает благоприятное действие активного препарата, тем самым повышая его эффективность. Кроме того, эффективность активного препарата можно поддерживать посредством кондиционирования, постепенно снижая его дозировку. Специфический метод заключается в сочетании препарата с сенсорными сигналами, что особенно полезно в случае токсичных или вызывающих привыкание препаратов.

Напротив, тревожная информация, ошибочные убеждения, пессимистические ожидания, прошлый негативный опыт, социальная информация и условия лечения могут привести к побочным эффектам и снизить эффективность симптоматического и паллиативного лечения. Неспецифические побочные эффекты активных препаратов (периодические, гетерогенные, дозонезависимые и ненадежные в воспроизводимости) встречаются часто. Эти побочные эффекты могут привести к несоблюдению пациентами назначенного врачом плана лечения (или плана отмены), что вынуждает их переходить на другой препарат или добавлять другие препараты для лечения этих побочных эффектов. Хотя для определения четкой связи между этими двумя факторами необходимы дополнительные исследования, эти неспецифические побочные эффекты могут быть вызваны антиплацебо-эффектом.

Может быть полезно объяснить пациенту побочные эффекты, одновременно подчеркнув и преимущества препарата. Также может быть полезно описывать побочные эффекты в позитивной, а не вводящей в заблуждение манере. Например, объяснение пациентам доли пациентов без побочных эффектов, а не доли пациентов с побочными эффектами, может снизить частоту их возникновения.

Врачи обязаны получать действительное информированное согласие пациентов перед началом лечения. В рамках процесса получения информированного согласия врачи должны предоставлять полную информацию, чтобы помочь пациентам принимать обоснованные решения. Врачи должны четко и точно объяснять все потенциально опасные и клинически значимые побочные эффекты и информировать пациентов о необходимости сообщать обо всех побочных эффектах. Однако перечисление доброкачественных и неспецифических побочных эффектов, не требующих медицинского вмешательства, по одному увеличивает вероятность их возникновения, создавая дилемму для врачей. Одним из возможных решений является ознакомление пациентов с антиплацебо-эффектом, а затем спросить их, готовы ли они узнать о доброкачественных неспецифических побочных эффектах лечения после того, как им станет известно об этой ситуации. Этот метод называется «контекстуализированное информированное согласие» и «уполномоченное рассмотрение».

Исследование этих вопросов с пациентами может быть полезным, поскольку ошибочные убеждения, тревожные ожидания и негативный опыт с предыдущими лекарствами могут привести к антиплацебо-эффекту. Какие раздражающие или опасные побочные эффекты у них были раньше? Какие побочные эффекты их беспокоят? Если они в настоящее время страдают от доброкачественных побочных эффектов, насколько сильными, по их мнению, они являются? Ожидают ли они, что побочные эффекты со временем ухудшатся? Ответы пациентов могут помочь врачам уменьшить их беспокойство по поводу побочных эффектов, делая лечение более переносимым. Врачи могут заверить пациентов, что, хотя побочные эффекты могут быть неприятными, на самом деле они безвредны и не представляют медицинской опасности, что может уменьшить тревожность, которая вызывает побочные эффекты. Напротив, если взаимодействие между пациентами и клиническими врачами не может уменьшить их тревожность или даже усугубить ее, это усилит побочные эффекты. Качественный обзор экспериментальных и клинических исследований показывает, что негативное невербальное поведение и индифферентные методы коммуникации (такие как эмпатическая речь, отсутствие зрительного контакта с пациентами, монотонная речь и отсутствие улыбки) могут усиливать антиплацебо-эффект, снижать болевой порог пациента и уменьшать эффект плацебо. Предполагаемые побочные эффекты часто представляют собой симптомы, которые ранее не принимались во внимание или не принимались во внимание, но теперь приписываются действию препарата. Исправление этой ошибочной атрибуции может улучшить переносимость препарата.

Побочные эффекты, сообщаемые пациентами, могут выражаться невербально и скрытно, выражая сомнения, опасения или тревогу по поводу препарата, плана лечения или профессиональных навыков врача. По сравнению с прямым выражением сомнений врачам, побочные эффекты являются менее смущающей и легко приемлемой причиной для прекращения приема препарата. В таких ситуациях прояснение и откровенное обсуждение опасений пациента могут помочь избежать прекращения приема препарата или несоблюдения им предписаний.

Исследования плацебо- и антиплацебо-эффектов имеют важное значение для разработки и проведения клинических исследований, а также для интерпретации результатов. Во-первых, по возможности, клинические исследования должны включать группы без вмешательства для объяснения сопутствующих факторов, связанных с плацебо- и антиплацебо-эффектами, таких как среднее значение регрессии симптомов. Во-вторых, продольный дизайн исследования повлияет на частоту ответа на плацебо, особенно при перекрестном дизайне, поскольку у участников, которые сначала получили активный препарат, предыдущий положительный опыт будет формировать ожидания, в то время как у участников, которые сначала получили плацебо, — нет. Поскольку информирование пациентов о конкретных преимуществах и побочных эффектах лечения может увеличить частоту этих преимуществ и побочных эффектов, рекомендуется поддерживать единообразие информации о преимуществах и побочных эффектах, предоставляемой в процессе информированного согласия во всех исследованиях, посвященных изучению конкретного препарата. В метаанализе, где информация не обеспечивает единообразия, результаты следует интерпретировать с осторожностью. Исследователям, собирающим данные о побочных эффектах, лучше не знать ни о группе лечения, ни о ситуации с побочными эффектами. При сборе данных о побочных эффектах структурированный список симптомов предпочтительнее открытого опроса.