новости

Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) являются золотым стандартом оценки безопасности и эффективности лечения. Однако в некоторых случаях проведение РКИ невозможно, поэтому некоторые учёные предлагают метод планирования наблюдательных исследований по принципу РКИ, то есть посредством «моделирования целевого эксперимента» наблюдательные исследования моделируются в РКИ для повышения их валидности.

Рандомизированные контролируемые испытания (РКИ) являются критериями оценки относительной безопасности и эффективности медицинских вмешательств. Хотя анализ наблюдательных данных из эпидемиологических исследований и медицинских баз данных (включая электронные медицинские карты [ЭМК] и данные медицинских заявлений) имеет преимущества больших размеров выборки, своевременного доступа к данным и возможности оценки эффектов «реального мира», этот анализ подвержен смещению, которое подрывает силу получаемых ими доказательств. Долгое время предлагалось разрабатывать наблюдательные исследования в соответствии с принципами РКИ для повышения валидности результатов. Существует ряд методологических подходов, которые пытаются сделать причинно-следственные выводы из наблюдательных данных, и все большее число исследователей моделируют дизайн наблюдательных исследований для гипотетических РКИ посредством «симуляции целевого испытания».

Целевая модель моделирования клинических испытаний требует, чтобы дизайн и анализ наблюдательных исследований соответствовали гипотетическим РКИ, посвященным тому же исследовательскому вопросу. Хотя этот подход обеспечивает структурированный подход к дизайну, анализу и представлению результатов, который потенциально может повысить качество наблюдательных исследований, исследования, проводимые таким образом, по-прежнему подвержены систематическим ошибкам, связанным с различными источниками, включая искажающие эффекты ненаблюдаемых ковариатов. Такие исследования требуют детального проектирования, аналитических методов для учета искажающих факторов и отчетов об анализе чувствительности.
В исследованиях, использующих подход моделирования целевых испытаний, исследователи устанавливают гипотетическое РКИ, которое в идеале должно быть проведено для решения конкретной исследовательской проблемы, а затем задают элементы дизайна наблюдательного исследования, согласующиеся с этим РКИ, основанным на «целевом тесте». Необходимые элементы дизайна включают включение критериев исключения, отбора участников, стратегии лечения, назначения лечения, начала и окончания последующего наблюдения, показателей исходов, оценки эффективности и плана статистического анализа (SAP). Например, Дикерман и соавторы использовали модель моделирования целевых испытаний и применили данные электронных медицинских карт Министерства по делам ветеранов США (VA) для сравнения эффективности вакцин BNT162b2 и мРНК-1273 в предотвращении заражения SARS-CoV-2, госпитализаций и смертей.

Ключевым моментом моделирования целевого исследования является определение «нулевого времени» – момента времени, в который оценивается соответствие участников критериям отбора, назначается лечение и начинается последующее наблюдение. В исследовании вакцины от COVID-19, проведенном Министерством по делам ветеранов, нулевой момент времени был определен как дата введения первой дозы вакцины. Унификация времени определения критериев отбора, назначения лечения и начала последующего наблюдения с нулевым моментом времени снижает важные источники смещений, в частности, смещение времени, связанное с необратимыми изменениями, при определении стратегий лечения после начала последующего наблюдения, и смещение отбора при начале последующего наблюдения после назначения лечения. В Министерстве по делам ветеранов
В исследовании вакцины против COVID-19, если участники были распределены в группу лечения для анализа на основе времени получения ими второй дозы вакцины, а последующее наблюдение было начато во время введения первой дозы вакцины, возникало смещение по времени, не связанное со смертью; если же группа лечения была распределена во время введения первой дозы вакцины, а последующее наблюдение начиналось во время введения второй дозы вакцины, возникало смещение отбора, поскольку в исследование включались только те, кто получил две дозы вакцины.

Моделирование целевых испытаний также помогает избежать ситуаций, когда терапевтические эффекты нечетко определены, что является распространенной проблемой в наблюдательных исследованиях. В исследовании вакцины от COVID-19, проведенном в Департаменте по делам ветеранов, исследователи подбирали участников на основе исходных характеристик и оценивали эффективность лечения на основе различий в риске исходов через 24 недели. Этот подход однозначно определяет оценки эффективности как различия в результатах лечения COVID-19 между вакцинированными группами со сбалансированными исходными характеристиками, аналогично оценкам эффективности в рандомизированных контролируемых испытаниях (РКИ) для той же проблемы. Как отмечают авторы исследования, сравнение результатов двух схожих вакцин может быть в меньшей степени подвержено влиянию сопутствующих факторов, чем сравнение результатов вакцинированных и невакцинированных людей.

Даже если элементы успешно согласованы с РКИ, валидность исследования, использующего структуру моделирования целевого испытания, зависит от выбора предположений, дизайна и методов анализа, а также качества исходных данных. Хотя валидность результатов РКИ также зависит от качества дизайна и анализа, результаты наблюдательных исследований также подвержены угрозе со стороны смешивающих факторов. Как нерандомизированные исследования, наблюдательные исследования не застрахованы от смешивающих факторов, таких как РКИ, а участники и врачи не являются слепыми, что может повлиять на оценку исходов и результаты исследования. В исследовании вакцины VA Covid-19 исследователи использовали парный подход, чтобы сбалансировать распределение исходных характеристик двух групп участников, включая возраст, пол, этническую принадлежность и степень урбанизации в месте их проживания. Различия в распределении других характеристик, таких как род занятий, также могут быть связаны с риском заражения Covid-19 и будут являться остаточными смешивающими факторами.

Во многих исследованиях, использующих методы моделирования целевых испытаний, используются «данные реального мира» (RWD), такие как данные электронных медицинских карт (EHR). Преимущества RWD включают оперативность, масштабируемость и отражение схем лечения в традиционной медицинской помощи, но их необходимо сопоставлять с проблемами качества данных, включая отсутствие данных, неточную и непоследовательную идентификацию и определение характеристик участников и результатов, непоследовательное назначение лечения, различную частоту последующих оценок и потерю доступа из-за перевода участников между различными системами здравоохранения. В исследовании VA использовались данные из одной электронной медицинской карты (EHR), что сняло наши опасения по поводу несоответствий данных. Однако неполное подтверждение и документирование показателей, включая сопутствующие заболевания и результаты, остается риском.
Отбор участников аналитических выборок часто основан на ретроспективных данных, что может привести к смещению выборки за счёт исключения людей с отсутствующей исходной информацией. Хотя эти проблемы характерны не только для наблюдательных исследований, они являются источниками остаточного смещения, которое моделирование целевых испытаний не может устранить напрямую. Кроме того, наблюдательные исследования часто не регистрируются заранее, что усугубляет такие проблемы, как чувствительность дизайна и систематическая ошибка публикации. Поскольку различные источники данных, дизайны и методы анализа могут давать совершенно разные результаты, дизайн исследования, метод анализа и критерии выбора источников данных должны быть определены заранее.

Существуют рекомендации по проведению и представлению результатов исследований с использованием фреймворка целевого моделирования, которые повышают качество исследования и гарантируют, что отчет достаточно подробен для критической оценки. Во-первых, протоколы исследования и SAP должны быть подготовлены заранее, до анализа данных. SAP должен включать подробные статистические методы для устранения смещений, вызванных факторами, вызывающими смещение, а также анализ чувствительности для оценки устойчивости результатов к основным источникам смещений, таким как факторы, вызывающие смещение, и пропущенные данные.

В разделах «Название», «Аннотация» и «Методы» должно быть четко указано, что исследование является наблюдательным, чтобы избежать путаницы с РКИ, и необходимо провести различие между уже проведенными наблюдательными исследованиями и гипотетическими испытаниями, которые пытаются имитировать. Исследователь должен указать показатели качества, такие как источник данных, надежность и валидность элементов данных, и, по возможности, перечислить другие опубликованные исследования, использующие этот источник данных. Исследователь также должен предоставить таблицу с описанием элементов дизайна целевого исследования и его наблюдательной имитации, а также четко указать, когда следует определять соответствие критериям включения, начинать последующее наблюдение и назначать лечение.
В исследованиях с использованием моделирования целевых клинических испытаний, где стратегия лечения не может быть определена на исходном уровне (например, в исследованиях продолжительности лечения или применения комбинированной терапии), следует описать устранение ошибки, связанной со временем, не связанной со смертью. Исследователи должны представить содержательный анализ чувствительности для оценки устойчивости результатов исследования к основным источникам ошибок, включая количественную оценку потенциального влияния незначительных факторов и изучение изменений в результатах при ином определении ключевых элементов дизайна. Использование результатов отрицательного контроля (результатов, не имеющих существенной связи с рассматриваемым воздействием) также может помочь в количественной оценке остаточной ошибки.

Хотя обсервационные исследования позволяют анализировать проблемы, которые невозможно провести в рамках РКИ, и использовать преимущества RWD, обсервационные исследования также имеют множество потенциальных источников смещений. Метод моделирования целевого исследования (target trial simulation) пытается устранить некоторые из этих смещений, но моделирование и описание результатов должны быть проведены с осторожностью. Поскольку факторы, искажающие результаты, могут приводить к смещению, необходимо провести анализ чувствительности для оценки устойчивости результатов к ненаблюдаемым факторам, искажающим результаты, и интерпретировать результаты с учетом изменений в результатах при принятии других предположений относительно факторов, искажающих результаты. Метод моделирования целевого исследования (target trial simulation) при его строгом применении может быть полезным методом для систематического определения дизайна обсервационных исследований, но он не является панацеей.