новости

Под угрозой пандемии COVID-19 мировое общественное здравоохранение сталкивается с беспрецедентными вызовами. Однако именно в условиях этого кризиса наука и технологии продемонстрировали свой огромный потенциал и мощь. С начала эпидемии мировое научное сообщество и правительства тесно сотрудничали, способствуя быстрой разработке и продвижению вакцин, достигая впечатляющих результатов. Однако такие проблемы, как неравномерное распределение вакцин и недостаточная готовность населения к вакцинации, по-прежнему осложняют глобальную борьбу с пандемией.

До пандемии COVID-19 грипп 1918 года был самой серьезной вспышкой инфекционного заболевания в истории США, а число погибших в результате этой пандемии COVID-19 почти вдвое превысило число погибших в результате гриппа 1918 года. Пандемия COVID-19 привела к необычайному прогрессу в области вакцин, обеспечив человечество безопасными и эффективными вакцинами и продемонстрировав способность медицинского сообщества быстро реагировать на серьезные вызовы перед лицом неотложных потребностей общественного здравоохранения. Вызывает беспокойство нестабильное состояние национальной и глобальной сферы вакцин, включая вопросы, связанные с распределением и применением вакцин. Третий опыт заключается в том, что партнерские отношения между частными предприятиями, правительствами и научными кругами имеют решающее значение для содействия быстрой разработке вакцины COVID-19 первого поколения. Основываясь на этих уроках, Управление передовых биомедицинских исследований и разработок (BARDA) ищет поддержку для разработки нового поколения улучшенных вакцин.

Проект NextGen – это инициатива стоимостью 5 миллиардов долларов, финансируемая Министерством здравоохранения и социальных служб США и направленная на разработку нового поколения медицинских решений для борьбы с COVID-19. Этот план будет направлен на поддержку двойных слепых исследований фазы 2b с активным контролем для оценки безопасности, эффективности и иммуногенности экспериментальных вакцин по сравнению с одобренными вакцинами в различных этнических и расовых группах населения. Мы ожидаем, что эти вакцинные платформы будут применимы к вакцинам против других инфекционных заболеваний, что позволит быстро реагировать на будущие угрозы здоровью и безопасности. Эти эксперименты будут включать в себя множество факторов.

Главной конечной точкой предлагаемого клинического испытания фазы 2b является повышение эффективности вакцины более чем на 30% в течение 12-месячного периода наблюдения по сравнению с уже одобренными вакцинами. Исследователи оценят эффективность новой вакцины на основе ее защитного эффекта против симптоматического COVID-19; Кроме того, в качестве вторичной конечной точки участники будут еженедельно проводить самотестирование с помощью мазков из носа для получения данных о бессимптомных инфекциях. Вакцины, в настоящее время доступные в Соединенных Штатах, основаны на антигенах шиповидных белков и вводятся внутримышечно, в то время как следующее поколение вакцин-кандидатов будет опираться на более разнообразную платформу, включая гены шиповидных белков и более консервативные области генома вируса, такие как гены, кодирующие нуклеокапсидные, мембранные или другие неструктурные белки. Новая платформа может включать рекомбинантные вирусные векторные вакцины, которые используют векторы со способностью к репликации или без нее и содержат гены, кодирующие структурные и неструктурные белки SARS-CoV-2. Самоамплифицирующаяся мРНК-вакцина второго поколения (samRNA) – это быстро развивающаяся технологическая форма, которую можно рассматривать как альтернативное решение. Вакцина samRNA кодирует репликазы, несущие выбранные иммуногенные последовательности в липидных наночастицах для запуска точного адаптивного иммунного ответа. К потенциальным преимуществам этой платформы относятся более низкие дозы РНК (что может снизить реактивность), более длительный иммунный ответ и более высокая стабильность вакцин при хранении в холодильнике.

Корреляция защиты (КЗ) определяется как специфический адаптивный гуморальный и клеточный иммунный ответ, который может обеспечить защиту от инфекции или повторной инфекции определенными патогенами. В исследовании фазы 2b будут оцениваться потенциальные КЗ вакцины против COVID-19. Для многих вирусов, включая коронавирусы, определение КЗ всегда было сложной задачей, поскольку для инактивации вируса работают совместно несколько компонентов иммунного ответа, включая нейтрализующие и ненейтрализующие антитела (такие как агглютинирующие антитела, преципитирующие антитела или антитела связывания комплемента), изотипические антитела, Т-клетки CD4+ и CD8+, эффекторную функцию Fc антитела и клетки памяти. Что еще сложнее, роль этих компонентов в сопротивлении SARS-CoV-2 может варьироваться в зависимости от анатомического участка (например, кровообращения, тканей или слизистой оболочки дыхательных путей) и рассматриваемой конечной точки (например, бессимптомной инфекции, симптоматической инфекции или тяжелого заболевания).

Хотя определение CoP остается сложной задачей, результаты предрегистрационных испытаний вакцин могут помочь количественно оценить взаимосвязь между уровнями циркулирующих нейтрализующих антител и эффективностью вакцины. Необходимо выявить ряд преимуществ CoP. Комплексное CoP может ускорить и сделать экономически более эффективными исследования иммунного мостика на новых вакцинных платформах по сравнению с крупными плацебо-контролируемыми исследованиями, а также помочь оценить защитную способность вакцины у групп населения, не включенных в исследования эффективности вакцины, например, у детей. Определение CoP также позволяет оценить продолжительность иммунитета после инфицирования новыми штаммами или вакцинации против новых штаммов и определить необходимость ревакцинации.

Первый вариант Омикрон появился в ноябре 2021 года. По сравнению с исходным штаммом, в нём заменено около 30 аминокислот (в том числе 15 аминокислот в белке шипа), поэтому он обозначен как вариант, вызывающий беспокойство. Во время предыдущей эпидемии, вызванной несколькими вариантами COVID-19, такими как альфа, бета, дельта и каппа, нейтрализующая активность антител, вырабатываемых при инфицировании или вакцинации против варианта Омикён, была снижена, что позволило Омикёну заменить дельта-вирус во всём мире в течение нескольких недель. Хотя репликативная способность Омикрона в клетках нижних дыхательных путей снизилась по сравнению с ранними штаммами, изначально это привело к резкому росту заболеваемости. Последующая эволюция варианта Омикрон постепенно улучшила его способность ускользать от существующих нейтрализующих антител, а также увеличилась его активность связывания с рецепторами ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2), что привело к увеличению скорости передачи. Однако тяжесть последствий этих штаммов (включая потомство BA.2.86, JN.1) относительно невелика. Негуморальный иммунитет может быть причиной более лёгкого течения заболевания по сравнению с предыдущими случаями передачи инфекции. Выживаемость пациентов с COVID-19, у которых не вырабатывались нейтрализующие антитела (например, у пациентов с дефицитом В-клеток, вызванным лечением), ещё раз подчёркивает важность клеточного иммунитета.

Эти наблюдения указывают на то, что антигенспецифические Т-клетки памяти в меньшей степени подвержены влиянию мутаций, вызывающих ускользание от гена шиповидного белка, в мутантных штаммах по сравнению с антителами. Т-клетки памяти, по-видимому, способны распознавать высококонсервативные пептидные эпитопы на доменах связывания рецепторов шиповидного белка и других структурных и неструктурных белках, кодируемых вирусом. Это открытие может объяснить, почему мутантные штаммы с более низкой чувствительностью к существующим нейтрализующим антителам могут быть связаны с более лёгким течением заболевания, и указывает на необходимость улучшения выявления иммунного ответа, опосредованного Т-клетками.

Верхние дыхательные пути являются первой точкой контакта и проникновения для респираторных вирусов, таких как коронавирусы (носовой эпителий богат рецепторами ACE2), где возникают как врожденный, так и адаптивный иммунный ответ. Существующие внутримышечные вакцины обладают ограниченной способностью вызывать сильный мукозальный иммунный ответ. В группах населения с высоким уровнем вакцинации продолжающееся распространение вариантного штамма может оказывать селективное давление на вариантный штамм, увеличивая вероятность ускользания от иммунного ответа. Мукозальные вакцины могут стимулировать как местный иммунный ответ слизистой оболочки дыхательных путей, так и системный иммунный ответ, ограничивая передачу инфекции в обществе и делая их идеальной вакциной. Другие пути вакцинации включают внутрикожный (микрочиповый пластырь), пероральный (таблетки), интраназальный (спрей или капли) или ингаляционный (аэрозоль). Появление безыгольных вакцин может уменьшить сомнения в отношении вакцин и повысить их принятие. Независимо от выбранного подхода, упрощение вакцинации снизит нагрузку на медицинских работников, тем самым повысив доступность вакцин и облегчив будущие меры реагирования на пандемию, особенно при необходимости реализации крупномасштабных программ вакцинации. Эффективность однократной бустерной вакцины с использованием кишечнорастворимых, термостабильных таблеток и интраназальных вакцин будет оцениваться путем оценки антигенспецифического иммуноглобулинового ответа (IgA) в желудочно-кишечном тракте и дыхательных путях.

В клинических испытаниях фазы 2b тщательный мониторинг безопасности участников столь же важен, как и повышение эффективности вакцины. Мы будем систематически собирать и анализировать данные о безопасности. Несмотря на то, что безопасность вакцин против COVID-19 хорошо доказана, побочные реакции могут возникнуть после любой вакцинации. В исследовании NextGen около 10 000 участников пройдут оценку риска побочных реакций и будут случайным образом распределены для получения либо исследуемой вакцины, либо лицензированной вакцины в соотношении 1:1. Подробная оценка местных и системных побочных реакций предоставит важную информацию, включая частоту таких осложнений, как миокардит или перикардит.

Серьёзной проблемой для производителей вакцин является необходимость поддержания возможностей быстрого реагирования. Производители должны быть способны производить сотни миллионов доз вакцин в течение 100 дней после вспышки, что также является целью, поставленной правительством. По мере ослабления пандемии и приближения её перерыва спрос на вакцины резко сократится, и производители столкнутся с трудностями, связанными с сохранением цепочек поставок, основных материалов (ферментов, липидов, буферов и нуклеотидов), а также возможностей для фасовки и переработки. В настоящее время спрос на вакцины против COVID-19 в обществе ниже, чем в 2021 году, но производственные процессы, осуществляемые в масштабах, меньших, чем «полномасштабная пандемия», всё ещё нуждаются в валидации регулирующими органами. Дальнейшая клиническая разработка также требует валидации со стороны регулирующих органов, которая может включать исследования межпартийной стабильности и последующие планы эффективности для фазы 3. Если результаты запланированного исследования фазы 2b окажутся оптимистичными, это значительно снизит риски, связанные с проведением испытаний фазы 3, и стимулирует частные инвестиции в такие исследования, что потенциально позволит начать коммерческую разработку.

Продолжительность текущего эпидемического перерыва пока неизвестна, но недавний опыт показывает, что этот период не следует упускать. Этот период предоставил нам возможность расширить понимание иммунологии вакцин и восстановить доверие к вакцинам у как можно большего числа людей.