новости

В онкологических исследованиях комплексные показатели исходов, такие как выживаемость без прогрессирования (ВБП) и выживаемость без заболевания (БВЗ), всё чаще заменяют традиционные конечные точки общей выживаемости (ОВ) и стали ключевым критерием оценки эффективности клинических испытаний при одобрении лекарственных препаратов Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA). Эти показатели повышают эффективность клинических исследований и снижают затраты за счёт объединения нескольких событий (например, роста опухоли, возникновения заболевания, смерти и т. д.) в единую конечную точку, рассчитанную по времени до события, но они также создают проблемы.

Изменения в конечных точках противоопухолевых клинических испытаний

В 1970-х годах Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) использовало показатель объективного ответа (ORR) при одобрении противораковых препаратов. Лишь в 1980-х годах Консультативный комитет по онкологическим препаратам (ODAC) и FDA признали, что улучшение выживаемости, качества жизни, физической активности и симптомов, связанных с опухолью, не согласуется с корреляциями с ORR. В клинических исследованиях онкологических заболеваний общая выживаемость (ОВ) является более точной клинической конечной точкой для оценки прямого клинического эффекта. Тем не менее, ORR остаётся распространённой альтернативной клинической конечной точкой при рассмотрении ускоренного одобрения противораковых препаратов. В несравнительных исследованиях у пациентов с рефрактерными опухолями ORR также рассматривается как первичная клиническая конечная точка.

В период с 1990 по 1999 год в 30 процентах одобренных FDA испытаний противораковых препаратов в качестве первичной клинической конечной точки использовалась ОС. По мере развития таргетной терапии первичные клинические конечные точки, используемые для оценки противораковых препаратов, также изменились. В период с 2006 по 2011 год это число снизилось до 14,5 процента. Поскольку количество клинических испытаний с ОС в качестве первичной конечной точки уменьшилось, использование составных конечных точек, таких как ВБП и ДБП, стало более частым. Финансирование и временные ограничения являются движущей силой этого сдвига, поскольку ОС требует более длительных испытаний и большего числа пациентов, чем ВБП и ДБП. В период с 2010 по 2020 год в 42% рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) в онкологии ВБП была первичной конечной точкой. 67% противоопухолевых препаратов, одобренных FDA в период с 2008 по 2012 год, были основаны на альтернативных конечных точках, 31% из которых были основаны на ВБП или ДБП. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) теперь признает клинические преимущества DFS и PFS и разрешает использовать их в качестве первичных конечных точек в исследованиях, претендующих на одобрение регулирующих органов. FDA также объявило, что PFS и другие альтернативные конечные точки могут быть использованы для ускорения одобрения препаратов для лечения серьёзных или угрожающих жизни заболеваний.

Конечные точки будут меняться не только по мере разработки новых методов лечения, но и по мере совершенствования методов визуализации и лабораторных исследований. Об этом свидетельствует замена критериев Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) критериями RECIST для оценки эффективности солидных опухолей (RECIST). По мере того, как врачи узнают больше об опухолях, у пациентов, ранее считавшихся стабильными, в будущем могут быть обнаружены микрометастазы. В будущем некоторые конечные точки могут перестать применяться, и могут появиться новые конечные точки для безопасного ускорения процесса одобрения препаратов. Например, развитие иммунотерапии привело к разработке новых руководств по оценке, таких как irRECIST и iRECIST.

Обзор составной конечной точки

Комплексные конечные точки широко используются в клинических исследованиях, особенно в онкологии и кардиологии. Комплексные конечные точки повышают статистическую мощность за счёт увеличения числа событий, сокращения требуемого размера выборки, времени наблюдения и финансирования.
Наиболее широко используемой составной конечной точкой в ​​кардиологии являются крупные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (MACE). В онкологии ВБП и БРВ часто используются в качестве показателей общей выживаемости (ОВ). ВБП определяется как время от рандомизации до прогрессирования заболевания или смерти. Прогрессирование солидных опухолей обычно определяется в соответствии с рекомендациями RECIST 1.1, включая наличие новых очагов и увеличение целевых очагов. Бессобытийная выживаемость (БСВ), БРВ и безрецидивная выживаемость (БРВ) также являются распространёнными составными конечными точками. БСВ используется в исследованиях неоадъювантной терапии, а БРВ — в клинических исследованиях адъювантной терапии.

Различные эффекты различных видов терапии на комплексные конечные точки

Представление только комплексных результатов может также привести к предположению, что эффект лечения распространяется на каждое компонентное событие, что не обязательно верно. Ключевым предположением при использовании комплексных конечных точек является то, что лечение будет влиять на компоненты аналогичным образом. Однако влияние противоопухолевой терапии на такие переменные, как рост первичной опухоли, метастазирование и смертность, иногда имеет противоположный характер. Например, высокотоксичный препарат может уменьшить распространение опухоли, но увеличить смертность. Так было в исследовании BELLINI с участием пациентов с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой, где ВБП улучшилась, но общая выживаемость снизилась из-за более высокой частоты инфекций, связанных с лечением.

Кроме того, имеются доклинические данные, указывающие на то, что применение химиотерапии для уменьшения размера первичной опухоли в некоторых случаях ускоряет отдаленное распространение, поскольку химиотерапия выбирает стволовые клетки, которые с большей вероятностью запускают метастазирование. Гипотеза направленности вряд ли применима при наличии большого количества событий в составной конечной точке, как в случае с некоторыми определениями ВБП, БСВ и БСВ. Например, в исследованиях терапии аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток часто используется составная конечная точка, включающая смерть, рецидив рака и реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ), известную как БРС без РТПХ (РТПХ). Терапия, снижающая частоту РТПХ, может увеличивать частоту рецидивов рака, и наоборот. В этом случае РТПХ и частоту рецидивов необходимо анализировать отдельно для точного измерения соотношения риска и пользы лечения.

Регулярное предоставление отчетов о различных частотах событий для сложных результатов гарантирует, что эффекты лечения для каждого компонента имеют однонаправленное действие; любая «качественная неоднородность» (т. е. различия в направленности) приводит к неэффективному использованию составных конечных точек.

EMA рекомендует «проводить индивидуальный анализ отдельных типов событий с использованием описательных сводных таблиц и, при необходимости, анализа конкурентного риска для изучения влияния лечения на каждое событие». Однако из-за недостаточной статистической мощности многих исследований значимых различий в компонентах событий в комбинированных результатах выявить не удалось.

Отсутствие прозрачности в отчетности о комплексных конечных событиях

В кардиологических исследованиях принято указывать частоту каждого компонента (например, инсульта, инфаркта миокарда, госпитализации и смерти) вместе с комбинированной конечной точкой MACE. Однако для ВБП и других комбинированных конечных точек в онкологических клинических исследованиях этот критерий неприменим. Анализ 10 недавних исследований, опубликованных в пяти ведущих онкологических журналах, в которых ВБП использовалась в качестве конечной точки, показал, что только в трёх (6%) исследованиях сообщалось о случаях смерти и прогрессирования заболевания; только в одном исследовании проводилось различие между местным прогрессированием и отдалёнными метастазами. Кроме того, в одном исследовании проводилось различие между местным и отдалённым прогрессированием, но не указывалось количество смертей до прогрессирования заболевания.

Причины различий в стандартах отчетности по составным конечным точкам в кардиологии и онкологии неясны. Одна из возможностей заключается в том, что составные конечные точки, такие как ВБП и БВЗП, являются показателями эффективности. MACE возник из результатов безопасности и впервые был использован при изучении осложнений чрескожного коронарного вмешательства. Регулирующие органы предъявляют высокие требования к отчетности о результатах безопасности, поэтому существует необходимость в подробном документировании нежелательных явлений в клинических исследованиях. Когда MACE широко использовался в качестве конечной точки эффективности, предоставление количества каждого явления, возможно, стало общепринятой практикой. Другая причина различий в стандартах отчетности заключается в том, что ВБП рассматривается как совокупность схожих явлений, в то время как MACE – как совокупность отдельных явлений (например, инсульт и инфаркт миокарда). Однако рост первичной опухоли и отдаленные метастазы существенно различаются, особенно с точки зрения клинического воздействия. Все эти объяснения носят спекулятивный характер, но, очевидно, ни одно из них не оправдывает неполноту отчета. Для онкологических испытаний, в которых используются составные конечные точки, особенно когда составная конечная точка является первичной конечной точкой или используется в целях регулирования, а также когда составная конечная точка присутствует в качестве вторичной конечной точки, прозрачная отчетность о событиях компонентов должна стать нормой.